中藥青蒿聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的臨床研究＊

李 燕，周京國，于學軍，胡俊平，巫婷婷

(1.中國人民解放軍第452醫院風濕免疫科，四川 成都 610021; 2.川北醫學院附屬醫院，四川 南充 637000)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)為一種累及全身大小關節的慢性侵蝕破壞性自身免疫性疾病，目前西醫對類風濕關節炎的治療往往采取非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、慢作用抗風濕藥等一種或多種藥物聯合治療，而這些藥物不良反應較大，許多患者不能耐受長期服用。筆者采用中藥青蒿聯合小劑量甲氨蝶呤治療類風濕關節炎，取得較好的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2007年3月至11月在川北醫學院附屬醫院風濕科就診的活動期類風濕關節炎患者50例，隨機均分為治療組和對照組。治療組 25例中男 8例，女 17例;年齡 16～63歲，平均(42.3±12.0)歲;病程 3 月至 14 年，平均(2.9 ±3.5)年;參照美國風濕病學會標準，關節功能分級Ⅱ級21例，Ⅲ級4例。對照組25例中男 6例，女 19例;年齡 20～65歲，平均(43.2±11.6)歲;病程 3月至10年，平均(2.9±3.3)年;關節功能分級Ⅰ級1例，Ⅱ級22例，Ⅲ級2例。兩組患者在性別、年齡、病程、關節功能分級方面均無顯著性差異(P ＞0.05)。

1.2 納入標準

西醫診斷標準:診斷均符合1987年美國風濕病學會修訂的類風濕關節炎診斷標準和活動性標準[1]。疾病活動程度評價選用28關節疾病活動評分(DAS 28)，參照DAS改善的國際標準擬訂[2]。DAS 28＜3.2為低等病情活動度;3.2＜DAS 28＜5.1為中等病情活動度;DAS 28＞5.1為高等病情活動度。

中醫證候診斷標準:以國家十五攻關課題“類風濕關節炎治療方案研究”中標準診斷為依據。主癥為關節腫痛，皮色發紅;關節發熱，重著，屈伸不利。次癥為發熱;口渴不欲飲;小便黃濁;煩悶不安。

應用SPSS 11.5軟件進行統計分析，計數資料采用百分率表示，用 χ2檢驗計算統計量;計量資料采用均數±標準差(±s)表示，選擇雙側 P＜0.05作為檢驗水準。服從正態分布用 t檢驗，不舌脈象為舌質紅，苔黃膩;脈濡數或滑數。納入標準為主癥2項+舌脈象或主癥1項+次癥1項+舌脈象。

排除標準:對試驗藥物過敏或過敏體質者;合并肝、心、腎、腦、內分泌系統和造血系統等嚴重原發性疾病患者;妊娠期、哺乳期女性或近期準備生育的患者;4周內接受過慢作用藥物治療或者激素治療的患者。

1.3 治療方法與觀察指標

對照組口服雙氯芬酸鈉腸溶片(天津赫素制藥有限公司)75 mg，2次/d，餐后服，當急性炎癥得到控制后停用;口服甲氨蝶呤(浙江萬馬藥業有限公司)10 mg，1次/周。治療組在此基礎上加服中藥青蒿20 g，水煎服，每日1劑。兩組均治療12周。在治療前及治療12周后，對雙手平均握力、晨僵時間、關節壓痛數、關節腫脹數、目視10 cm模擬標尺法(VAS)進行患者評分和醫生評分，檢測紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、血常規、尿常規、大便隱血、肝功能、腎功能、血壓、心電圖等指標，觀察兩組患者治療期間不良反應的發生情況。

1.4 療效評價

各指標的改善百分率=(治療前值－治療后值)/治療前值×100%。將各項指標的改善百分率相加，求均值得總改善百分率，對療效進行綜合評估。臨床癥狀、體征及相關實驗室指標改善百分率不到30%為無效，在30% ～49%(含30%)為改善，在50% ～74%(含50%)為進步，不低于75%為明顯進步。總有效率=(改善+進步+明顯進步)/總病例數×100%[3]。

1.5 統計學處理

服從正態分布用非參數檢驗。

2 結果

2.1 療效與觀察指標變化

兩組患者的療效及治療前后觀察指標變化情況見表1和表2。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

表2 兩組患者治療前后觀察指標的變化(±s)

表2 兩組患者治療前后觀察指標的變化(±s)

晨僵時間(min)雙手握力(kPa)關節壓痛數關節腫脹數患者VAS評價醫生VAS評價ESR(mm/h)CRP(mg/L)RF(IU/mL)DAS28(分)169.40 ± 69.81 4.03 ± 2.21 11.60 ± 2.40 11.20 ± 2.60 8.12 ± 0.74 8.38 ± 0.74 42.60 ± 13.90 31.36 ± 14.50 173.39 ± 67.05 4.78 ± 0.46 38.00 ±13.60＊15.69 ±4.85＊3.60 ± 1.60＊2.50 ± 1.90＊2.74 ± 0.81＊2.50 ± 0.89＊14.45 ±5.60＊5.44 ± 2.35＊96.51 ±33.92＊2.77 ± 0.63＊177.23 ± 40.90 4.35 ± 1.72 11.40 ± 2.30 10.50 ± 2.40 8.00 ± 0.76 8.48 ± 0.87 41.90 ± 10.10 30.13 ± 11.93 165.19 ± 43.67 4.92 ± 0.49 58.80 ± 18.30 7.22 ± 2.13 6.30 ± 1.90 6.90 ± 1.90 4.16 ± 1.07 4.68 ± 0.90 23.40 ± 11.80 12.14 ± 9.91 130.24 ± 53.10 4.01 ± 0.55

2.2 不良反應

治療組出現不良反應3例，均為中度不良反應，發生率為12.00%;對照組出現不良反應4例，均為中度不良反應，發生率為16.00%。主要表現為皮疹、消化不良、腹瀉、惡心、口腔潰瘍、脫發、血細胞減少、肝功能損害。未經處理或對癥處理后，均能完成12周療程。兩組不良反應發生率無統計學差異(χ2=0.953，P ＞0.05)。

3 討論

類風濕關節炎主要表現為持久反復發作的滑膜炎，滑膜細胞過度增殖、關節軟骨及骨的破壞等。目前，臨床上主張盡早使用改善病情的慢作用藥物，以期較快控制病情，阻止骨質的進一步破壞。

青蒿是我國傳統中藥，味苦性寒，入肝、膽經，功能清熱除濕。其氣稟芳香，其味苦而不傷陽，寒而不礙濕。氣芳香而化濁，質輕清而透邪。無論邪在衛、氣、營、血各個階段，不論上、中、下焦，均可相機應用。《滇南本草》謂本品可“去濕熱”，《醫林纂要》謂“清血中濕熱”。《本經》謂本品能治“留熱在骨節之間”。現代醫學研究證明，青蒿中所含的青蒿素類成分對T細胞、B細胞等多種免疫細胞均具有免疫調節作用[4]。青蒿中各種成分也各有作用。其中，蒿甲醚在體外可抑制刀豆蛋白A或同種異體抗原誘導的脾細胞分化，影響白細胞介素2和干擾素－γ的產生，并通過G0/G1轉換而抑制細胞周期的進程[5]。青蒿琥酯可抑制血管內皮細胞的遷移而抑制新生血管的生成，減少血管內皮生長因子受體Flt－1和KDR/flk－1的表達[6－8];另一方面又可明顯降低佐劑性關節炎大鼠外周血腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、白細胞介素6水平，阻止淋巴細胞從G1期進入S期，使淋巴細胞增殖反應降低，從而發揮其免疫抑制作用[9－10];還可顯著降低滑膜細胞的Bcl－2基因和NF－κB轉錄因子的蛋白表達，從而在一定程度上促進滑膜細胞凋亡，減少炎癥細胞因子表達，起到減輕滑膜細胞增生的作用，進而改善佐劑性關節炎大鼠的滑膜病變[11－13]。這為類風濕關節炎的治療提供了依據。以上研究證明，青蒿中所含的青蒿素類成分可通過減少炎癥介質，抑制血管增生，降低細胞因子表達和誘導滑膜細胞凋亡，從而阻止炎癥對骨與軟骨的侵蝕，使得關節變形和致殘率大大降低。臨床觀察表明，青蒿聯合小劑量甲氨蝶呤的總有效率(96.00%)優于單用甲氨蝶呤(72.00%)，且能更明顯地改善患者的臨床癥狀和體征，降低患者血清中ESR和CRP水平。這表明青蒿能改善患者的臨床癥狀和實驗室指標，減輕滑膜炎癥，與文獻報道一致。在本研究中沒有設中藥組(單用中藥青蒿)，主要是考慮到患者的臨床療效及接受與理解程度。

中藥青蒿同甲氨蝶呤合用可針對患者滑膜細胞增殖周期，使其增殖速度減慢，同時調節免疫系統，使免疫代謝趨于平衡，更符合對類風濕關節炎的病因病理的治療。臨床觀察表明，甲氨蝶呤聯合中藥青蒿治療類風濕關節炎總有效率優于單獨使用甲氨蝶呤。針對類風濕關節炎慢性反復發作特點，治療應提倡個體化，但小劑量甲氨蝶呤和中藥青蒿聯合使用，不失為一種可行的治療方法，但甲氨蝶呤的給藥方式(口服或靜脈推注)及中藥青蒿的劑量、減量、停藥的時間間隔，仍有待進一步探討，其大樣本試驗仍在進一步的觀察中。

[1]Amett FC，Edworthy S，Blork DA，et al.The 1987 revised ARA criteria for rheumatoid[J].Arithritis Rheum，1987(30):17.

[2]栗占國，張奉春，鮑春德.類風濕關節炎[M].北京:人民衛生出版社，2009:278.

[3]姜林娣，王吉耀，梅振武，等.甲氨蝶呤治療類風濕關節炎臨床療效評價——隨機對照臨床試驗[J].中華風濕病學雜志，1998，2(4):204.

[4]Wang J，Zhou H，Zheng J，et al.The antimalarial artemisinin synergizes with antibiotics to protect against lethal live Escherrichia coli chllange by decreasing proinflammatory cytokine release[J].Antimicrob Agents chemother，2006，50(2):2 420－2 427.

[5]Wang JX，Tang W，Shi LP，et al.Investigation of the immunosuppressive activity of artemether on T－cell activation and proliferation[J].Br J Pharmacol，2007，150(5):652－661.

[6]王瑋琴，周慧君，陳歡歡，等.青蒿琥酯抑制新生血管生成的作用[J].中國藥理學與毒理學雜志，2004，18(1):32－36.

[7]Hnarr－huan C.Artesunate reduce chicken chorioallantoic memmbrane neovascularisation and exhibits antiangiogenic and apoptotic activity on human microwascular dennal endothelial cell[J].Cancer LeLL，2004，211(2):163－173.

[8]Chen HH.Inhibitory effects of artesunal on angiogensis and on expressions of vascular edothelial growth factor and VECF receptor KDP/flk I[J].Pharmacology，2004，71(1):193－198.

[9]崔向軍，王燕燕，韓 莉，等.青蒿琥酯對佐劑性關節炎大鼠的治療作用及對外周血T淋巴細胞、腫瘤壞死因子－α及白介素－6的影響[J].時珍國醫國藥，2006，17(5):751－752.

[10]丁小芬，胡 紅.青蒿治療類風濕性關節炎的免疫藥理作用[J].中國中醫基礎醫學雜志，2006，12(1):75－76.

[11]Xu H，He Y，Yang X.et al.Anti－malarial agent artesunate inhibits TNF－α－induced production of proinflammatory cytokines via inhibition ofNF－ κB and PI3 kinase/Aktsignalpathway in human rheumatoid arthritis fibroblast－like synoviocytes[J].Rheumatology，2007，46(6):920－926.

[12]王燕燕，崔向軍，韓 莉.青蒿琥酯對佐劑性關節炎大鼠踝關節滑膜的 NF－KB，bcl－2表達的影響[J].中國醫院藥學雜志，2005，25(11):1 003－1 006.

[13]韓 飛，尤 欣，唐福林.核因κB在類風濕關節炎滑膜組織中的表達與意義[J].中華風濕病學雜志，2004(8):143－146.