藿香正氣滴心丸的制備工藝研究

謝予朋，閆 薈，孫世光

(中國人民解放軍北京軍區總醫院藥劑科，北京 100700)

藿香正氣滴心丸的制備工藝研究

謝予朋，閆 薈，孫世光

(中國人民解放軍北京軍區總醫院藥劑科，北京 100700)

目的 制備包納藿香正氣方中脂溶性、揮發性和水溶性成分的新劑型滴心丸。方法 采用超臨界CO2流體萃取法、水煮法，分別提取藿香正氣方中的脂溶性、揮發性、水溶性成分，然后將脂溶性和揮發性成分制成滴丸，再將水溶性成分包裹在外形成滴心丸。結果 通過正交試驗摸索出超臨界CO2流體萃取脂溶性、揮發性成分的最佳條件，通過系列平行試驗摸索出滴丸母核的最佳滴制條件和水溶性成分的提取工藝，最終制備成藿香正氣滴心丸。結論 滴心丸吸取了滴丸與水丸的優點，克服了兩種劑型各自的不足，減少了試藥用量，縮短了溶散時間，使劑型進一步優化;滴心丸適用于水溶性和脂溶性物質均為有效成分的中藥復方，屬于劑型創新性研究成果。

滴丸;滴心丸;藿香正氣方;制備工藝

藿香正氣方出自《太平惠民和劑局方》，具宣化濕濁、疏暢氣機、調理胃腸的功效，是中醫治療外感風寒、內傷濕滯所致惡寒發熱、頭重脹痛、胸膈痞悶、嘔吐泄瀉的首選方劑。原方有廣藿香、白芷、紫蘇葉、白術(炒)、陳皮等13味藥材[1]。在2005年版藥典中涉及藿香正氣方的3種劑型均對原方進行了修改，即直接以廣藿香油和紫蘇葉油入藥，藥味數量也減至10味。目前涉及藿香正氣方的各種劑型基本是以該方的脂溶性成分作為入藥部位，這有悖于中藥湯劑的傳統用藥方式，而滴心丸可以較好地解決這一矛盾。滴心丸是將脂溶性或揮發性物質制成滴丸，再以滴丸為母核，將水溶性提取物包裹在外形成的包心丸劑型，能將方中有效成分進行最大程度的匯集，進而發揮該方的最大臨床效果。筆者選取蒼術、陳皮、厚樸(姜制)、白芷作為超臨界流體的萃取對象，以萃取藥渣和其余藥材的水提物作為外層的包裹原料，研究了藿香正氣滴心丸的制備工藝。現報道如下。

1 儀器與藥材

CL10J3型超臨界流體萃取機(北京合世科貿責任有限公司);ES－C1100型電子天平(湖南湘儀天平儀器廠);AY220型托盤分析天平(日本島津公司);FZ102型植物粉碎機(天津泰斯特儀器有限公司);藥典檢驗篩(浙江省上虞市紗篩廠)。

厚樸(姜制，批號為070807001)、白芷(批號為061114001)、蒼術(批號為 070912004)、陳皮(批號為070428001)、半夏(批號為061218003)、甘草(批號為 070607002)、干姜(批號為 0061228003)、茯苓(批號為070428001)、大腹皮(批號為070428001)、廣藿香油(批號為070628003)、紫蘇葉油(批號為070712001)均購自北京仟草中藥股份有限公司，經本院藥劑科副主任藥師閆薈鑒定，為正品;將厚樸(姜制)、白芷、蒼術、陳皮粉碎為過40目篩細粉。

2 方法與結果

2.1 藥材超臨界流體萃取

2.1.1 試驗設計

以萃取壓力(因素A)、萃取溫度(因素B)、解析釜Ⅰ壓力(因素C)、解析釜Ⅰ溫度(因素D)為變量，設計L9(34)正交表安排試驗(表1)。

表1 因素水平表

2.1.2 正交試驗

按2005年版《中國藥典(一部)》中處方比例，每次試驗取厚樸(姜制)、蒼術、陳皮細粉各53.3 g和白芷80 g，混勻后裝入1 L的萃取罐內，根據正交試驗表安排試驗，每次提取3 h，從解析釜Ⅰ中收集褐色提取物。取樣品稱重，計算揮發油收率，結果見表2。

表2 L9(34)正交試驗結果

以萃取壓力、萃取溫度、解析釜Ⅰ壓力、解析釜Ⅰ溫度等因素為變量，進行超臨界CO2萃取試驗，采用直觀分析法，從表2可知，解析釜Ⅰ壓力對整體揮發油的收率影響最大，其次是萃取壓力，而萃取溫度對4味揮發性藥材揮發油的收率影響最小。從方差分析表(表3)中也可以得出一致結論，即因素A(萃取壓力)和因素C(解析釜Ⅰ壓力)對萃取物收率的影響具有顯著性，而萃取溫度的影響不顯著。經綜合考慮，確定最佳工藝為A3B1C3D2，即萃取壓力25 MPa、萃取溫度30℃、解析釜Ⅰ壓力9 MPa、解析釜Ⅰ溫度45℃。

表3 方差分析表

2.1.3 驗證試驗

取厚樸(姜制)、蒼術、陳皮細粉各53.3 g和白芷80 g，混勻，按照確定的最佳工藝重復操作2次，結果分別收集到揮發油4.599 0 g和4.742 8 g，收率分別為1.917%和1.977%，表明正交試驗優選的工藝條件較佳，能達到預期效果。

2.2 滴丸制備

2.2.1 制備條件

冷卻液:液體石蠟;滴距:10～12 cm;滴速:30 d/min;冷卻劑溫度:10℃;滴頭:25 mg;藥液溫度:70℃。

2.2.2 輔料選擇

根據以往滴丸制備的經驗，在選擇滴丸滴制條件上要注重輔料的選擇，因此進行了滴丸試驗，即每次稱取2 g超臨界萃取物，按表4中比例加入聚乙二醇(PEG)。

可見，在前述制備條件的基礎上，試驗3的基質和輔料比例為最佳滴制條件。

表4 基質與輔料的配比結果

2.3 水提物制備

2.3.1 水提取與不同濃度醇提取的比較試驗

取超臨界萃取后的藥物殘渣，按照處方比例添加茯苓、大腹皮、生半夏，每次加入7倍量的溶劑，回流提取2次，第1次2.5 h，第2次2 h。取所得溶液，過濾，以3 000 r/min轉速離心處理8 min。相應的收率見表5。

表5 水提取及不同濃度醇提取的收率比較

可見，無論是常規煎煮還是回流提取，以水為溶劑提取的收率最高，不同濃度的乙醇對剩余藥材的提取率影響較小，說明主要成分還是集中在水部位，故以水為溶劑提取超臨界萃取后的藥物殘渣和其余藥材。

2.3.2 水提取與不同濃度醇沉的比較試驗

取超臨界萃取后的藥物殘渣，按照處方比例添加茯苓、大腹皮、生半夏，加7倍量水，煎煮2次，第1次2.5 h，第2次2 h，合并水提液，濃縮至密度為1.044 g/mL。取適量水提液，分別用30%，50%，70%的醇沉淀，相應的收率見表6。

表6 不同濃度醇沉的收率比較

可見，整體醇沉的收率較為接近，從實際生產和成本兩方面考慮，可以選用50%的乙醇沉淀工藝。

2.4 滴心丸制備

以滴丸作母核，將干燥的水提醇沉物與其他輔料混合，用水泛丸或模壓法包裹在外形成滴心丸，必要時以歐巴代包衣。每丸重(125±11.2)mg。全天用量16丸，每日2次，每次8丸。

3 討論

藿香正氣方是臨床常用的中成藥，被歷代醫家稱為“祛濕圣藥”。筆者在成功研制六味地黃滴心丸的基礎上[2]，將滴心丸劑型發展到藿香正氣方中，較好地克服了目前市售藿香正氣各類劑型均存在的某些弊端，增加了方劑中的有效成分(外層為水溶性成分，內層為脂溶性成分)，減少了服藥量，提高了生物利用度(外層水溶性成分崩解較快，平均崩解時限小于20 min)。

在制備藿香正氣方的滴丸母核時，萃取壓力是最重要的參數之一[3]。當溫度一定時，萃取壓力增加，液體的密度增大，將使溶解度提高。試驗數據證實了這一點，在萃取壓力升為25 MPa時，揮發油的萃取率明顯提高。在分析正交試驗結果的過程中和單獨改變萃取壓力與解析釜Ⅰ壓力之差的試驗中發現，解析釜Ⅱ壓力的控制對整體試驗結果也有一定影響，壓力差過大，會降低揮發油的萃取率。由表3可知，萃取溫度對揮發油的萃取率無顯著性影響，但在直觀分析中，解析釜Ⅰ溫度對萃取率的影響卻僅次于解析釜Ⅰ壓力，表明解析釜Ⅰ溫度的作用不可忽視。看似矛盾的結論恰恰說明藿香正氣方中揮發性藥材中揮發油的一些特性，即整體揮發油的沸點較低，用較高萃取壓力就可使CO2流體進入藥材組織提取出有效物質;同時，解析釜Ⅰ溫度也不宜超過50℃，否則在放氣的時候，揮發油極易隨CO2氣體排出而造成損失。

從表5和表6可以看出，超臨界萃取過的藥材和未經提取的藥材(茯苓、大腹皮、半夏)，其主要成分集中在水部位，即使用醇提，提取率也未見明顯提高，這也從側面說明拆方分別提取的可行之處，為全面提取該方中有效物質提供了數據支持。

[1]許濟群，王綿之.方劑學[M].北京:人民衛生出版社，1997:211－212.

[2]趙漢臣，閆 薈，靳英華，等.滴心丸的制備方法研究[J].中國藥房，2008，19(15):1 146－1 147.

[3]謝予朋，李平華，閆 薈，等.正交試驗優選超臨界CO2流體法萃取藿香正氣方中揮發油的工藝[J].中國藥房，2008，19(27):2 111－2 112.

Analysis of Preparation of Huoxiang Zhengqi Dripping Core Pills

Xie Yupeng，Yan Hui，Sun Shiguang
(Department of Pharmacy，General Hospital of Beijing Military Region，PLA，Beijing，China 100700)

Objective To prepare the new Huoxiang Zhengqi Dripping Core Pills formulation which contains the water－soluble，liposoluble and volatile constituents.Methods Volatile，liposoluble and water－soluble constituents were extracted with SFE－CO2and water decoction.The dripping core pills were prepared with liposoluble and volatile constituents before being coated with water－soluble constituents.Results The best extraction method of volatile and liposoluble constituents with SFE－CO2were optimized by orthogonal design.The Huoxiang Zhengqi Dripping Core Pills were prepared with liposoluble and water－soluble constituents.Conclusion As compared with watered pills and dripping pills，dripping core pills has the advantages of both but overcome their shortages in that the dosage form was optimized，the amount of the reagent was less and the resolving time was shorter.Dripping core pill is a new formulation suitable for traditional Chinese Medicine compounds in which liposoluble and water－soluble components were both active compounds.

dripping pill;dripping core pill;Huoxiang Zhengqi formulation;preparation

TQ461;R284.1

A

1006－4931(2011)03－0028－03

2010－03－29;

2010－07－20)

謝予朋，博士研究生，主管藥師，研究方向為中藥新劑型的開發，(電話)010－66721840－1032(電子信箱)1xyp@sohu.com。