埃索美拉唑對氯吡格雷高維持量作用的影響

劉瓊華 ，毛永連 ，張 軍 ，劉 利

(1.湖南省婁底市第一人民醫院，湖南 婁底 417009;2.湘潭大學化工學院，湖南 湘潭 411100)

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后接受阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療是心內科的常規措施。為了預防長期服用非甾體類抗炎藥引起的胃腸道不良反應，首選質子泵抑制劑(PPI)是消化界共識，但目前常用的5種質子泵抑制劑藥代動力學有所不同。此前的觀察性研究發現，以血小板血管擴張劑刺激磷蛋白(VASP)磷酸化法檢測的氯吡格雷抗血小板活性在接受質子泵抑制劑治療的患者中被削弱[1－2]。因此，本研究對常用的質子泵抑制劑埃索美拉唑與氯吡格雷的相互作用進行了初步考察，旨在為臨床提供研究數據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選標準:血小板聚集性增高，即二磷酸腺苷(ADP)0.5 μmol/L誘導1～5 min的血小板聚集率必須有一次大于30%，1.0 μmol/L誘導1～5 min的血小板聚集率必須有一次大于60%，且病程大于1個月;基礎疾病包括冠狀動脈性心臟病、缺血性中風、急性腦梗死。排除年齡小于13歲或大于80歲、原有出血性疾病和急性心肌梗死、有腦出血史、有消化道或其他臟器出血病史的患者。選擇2008年6月至2010年6月在婁底市第一人民醫院心內科診治、接受冠脈支架置入的非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTE－ACS)患者102例，均有典型的胸痛，并經心電圖、肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白等檢查確診，將其隨機均分為兩組。對照組51例，其中男39例，女12例;年齡(67±5)歲。觀察組51例，其中男38例，女13例;年齡(66±6)歲。兩組患者性別、年齡、高血壓、糖尿病、高血脂、心功能等方面差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組在冠脈支架置入術前12 h均接受負荷量氯吡格雷(深圳信立泰藥業有限公司，25 mg/片)600 mg和阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司，100 mg/片)250 mg治療;在接受負荷量后12～24 h獲取初始血小板參數;出院患者均接受維持量氯吡格雷(150 mg，每日1次)和阿司匹林腸溶片(75 mg，每日1次)治療，長期口服。觀察組在對照組基礎上給予埃索美拉唑(阿斯利康制藥有限公司，20 mg/片)20 mg、每日2次治療。兩組均隨訪1個月。

1.3 觀察指標與方法

利用流式細胞術測定血小板聚集率和計算血小板反應性指數。體外以二磷酸腺苷活化全血或富血小板血漿(PRP)的血小板聚集，再以熒光抗體CD61 PerCP標記活化血小板，行流式細胞術分析，相對計數單個血小板數量，以單個血小板數量的減少衡量血小板聚集率的大小。流式細胞術檢測血小板血管擴張劑刺激磷蛋白(VASP)磷酸化程度，根據靜息態前列腺素E1(PGE1)和激活態(PGE1+ADP)時矯正的平均熒光強度(MFI)計算血小板反應性指數(platelet reactivity index，PRI)。PRI=(MFIPGE1－MFIPGE1+ADP)/MFIPGE1×100%。第1個觀察終點為出院后1個月，以PRI專屬方法評價氯吡格雷效果;第2個觀察終點為血小板聚集反應性(ADP－Ag)評價治療后血小板反應性。

1.4 統計學分析

計數資料以頻數表示，用χ2檢驗和 Fisher精確檢驗;計量資料均以±s表示，采用 t檢驗和 Levene檢驗。運用SPSS 11.5統計軟件進行統計分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基礎情況

見表1。大多數患者患有高血壓和高脂血癥，幾乎一半以前做過經皮冠狀動脈介入治療。很多患者使用過β－受體阻滯劑和他汀類藥物，均于本次研究前1周停用，因此這些差異對研究結果不會產生影響。兩組患者性別、年齡、癥狀、病因及實驗室數據等方面經統計學處理，無明顯差異(P＞0.05)。

表1 兩組患者基礎情況比較

2.2 觀察指標

結果見表2。入選時兩組PRI和ADP－Ag分布較均勻同質，組間差異無統計學意義(P＞0.05);抗血小板聚集治療1月后，兩組PRI和ADP－Ag也均勻同質，說明接受埃索美拉唑的患者血小板氯吡格雷反應性和血小板聚集反應性與對照組有同樣的效果(P ＞0.05)。

3 討論

二磷酸腺苷與血小板膜上P2Y12受體結合后，細胞內腺苷酸環化酶生成增多，腺苷酸環化酶可抑制環磷酸腺苷的合成，而環磷酸腺苷可促進血管擴張劑刺激磷蛋白(VASP)的磷酸化，從而血小板的活化被抑制。氯吡格雷可特異性阻斷二磷酸腺苷與血小板膜上P2Y12受體結合，從而抑制血小板聚集。PGE1通過促進血管擴張劑刺激磷蛋白(VASP)磷酸化，抑制血小板的活化。根據以上原理，量化檢測血管擴張劑刺激磷蛋白(VASP)的磷酸化程度并據此計算出的血小板反應性指數(PRI)可特異性地評價氯吡格雷的療效[3－5]。

表2 兩組觀察指標比較( ± s，n=51)

表2 兩組觀察指標比較( ± s，n=51)

注:與對照組相比，＊P ＞0.05。

對照組觀察組37.2 ±5.5 35.7 ±5.1 39.4 ± 6.3 37.3 ± 5.8＊40.9 ± 13.2 39.2 ± 12.4 52.7 ± 15.3 51.3 ± 14.6＊

質子泵抑制劑與氯吡格雷具有相同的代謝途徑，都在肝臟中由CYP450同工酶介導代謝(主要為CYP2C19和CYP3A4)，這就具有了藥物相互作用的理論基礎。奧美拉唑通過CYP2C19代謝為奧美拉唑羥基砜，母體化合物與CYP2C19的親和力幾乎比與CYP3A4的親和力大10倍左右。質子泵抑制劑由于競爭CYP450同工酶，可能會改變氯吡格雷的藥代動力學，使轉化為有活性代謝產物的速率減慢，致使氯吡格雷的抗血小板作用減弱，從而可能增加心臟不良事件發生的風險[6－8]。

本研究結果表明，埃索美拉唑不會使氯吡格雷的抗血小板作用減弱。研究顯示，5種質子泵抑制劑對CYP2C19的活性具有競爭性抑制，其中蘭索拉唑的抑制常數(Ki)最小，泮托拉唑最大。通常認為 Ki越小，表示對該同工酶的抑制效力越強。蘭索拉唑的Ki的為 0.65 ～0.83 μmol/L，奧美拉唑約為 2 ～6 μmol/L，埃索美拉唑約為 8 μmol/L，雷貝拉唑約為 17 ～21 μmol/L，而泮托拉唑的為14～69 μmol/L。其中埃索美拉唑雖也主要通過CYP2C19代謝，其余的則通過CYP3A4代謝，但由于此兩酶介導埃索美拉唑與奧美拉唑代謝的比例不同，藥物與同工酶的相對親和力有別，故對藥物相互作用的影響不同。相比于奧美拉唑，埃索美拉唑引起的藥物相互作用要少一些[9－11]。

因此建議，臨床醫生應謹慎選擇聯合用藥，目前對于接受氯吡格雷治療且同時需要質子泵抑制劑治療時，應盡可能選擇對CYP2C19抑制效力小的埃索美拉唑，以最大程度地減少藥物不良反應和心血管不良事件的發生。

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