伊立替康臨床應用的安全性研究

(中國人民解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853)

伊立替康系喜樹堿半人工合成物，為脫氧核糖核酸拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，可誘導單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復制，產生作用于S期的細胞毒性[1]。伊立替康主要用于治療大腸癌、肺癌等，近年臨床用量不斷增加，但其遲發性腹瀉、骨髓抑制等毒性作用對其臨床應用形成了一定限制[2]。筆者采用回顧性分析方法，探討伊立替康的主要不良反應，并分析遲發性腹瀉的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2009年1月至6月我院應用伊立替康單藥或多藥聯合化療方案治療的腫瘤患者60例。其中男42例，女18例。按年齡分為老年組(不小于60歲)20例和非老年組(小于60歲)40例，其中不低于70歲6例。患者原發性肺癌26例，消化道腫瘤(大腸、胃)34例;化療1～2次27例，大于2次23例。對30例患者采用伊立替康180 mg/m2，第1天;亞葉酸鈣200 mg/m2，第1天及第2天;5－氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈注射，第1天及第2天，5－氟尿嘧啶1 200 mg/m2泵連續輸注48 h，每2周重復化療。對13例患者采用伊立替康150 mg/m2，第1天，每3周重復化療。對17例患者采用伊立替康聯合順鉑(伊立替康150 mg/m2，順鉑75 mg/m2)每3周重復化療。

1.2 不良反應評價

觀察每例患者出現的骨髓抑制、遲發性腹瀉、惡心嘔吐等不良反應，按照美國癌癥研究所常規毒性判定標準(NCI－CTC 3.0)[3]對不良反應進行分度。

1.3 統計學處理

用SPSS 13.0統計學軟件，從患者的基本信息中提取與不良反應中導致遲發性腹瀉可能相關聯的指標入組，采用Crosstabs過程逐個分析各指標與療效的關系。

2 結果

2.1 主要不良反應

骨髓抑制發生率為75.00%，嚴重骨髓抑制(Ⅲ度以上)發生率為10.00%;遲發性腹瀉的發生率為40.00%，嚴重腹瀉(Ⅲ度以上)的發生率為10.00%;急性膽堿能綜合征發生率為40.00%;惡心嘔吐發生率為86.67%，重度惡心嘔吐發生率(Ⅲ度以上)為8.33% 。詳見表 1。

表1 60例患者采用伊立替康治療后主要不良反應發生率(%)

2.2 臨床因素與遲發性腹瀉的關系

患者的性別、腫瘤原發部位、化療周期、化療配伍、給藥方式均不會影響伊立替康遲發性腹瀉等不良反應的發生率，腹瀉的危險因素為年齡。具體情況見表2。

表2 遲發性腹瀉相關臨床因素分析

3 討論

3.1 伊立替康的主要不良反應及防治

伊立替康現已被廣泛用于大腸癌、小細胞肺癌、胃癌等實體瘤的治療，并被臨床試驗證實可明顯延長患者生存期，但其血液學毒性和消化道反應限制了其臨床應用。

本研究結果表明，伊立替康的主要不良反應為骨髓抑制、遲發性腹瀉、惡心嘔吐及急性膽堿能綜合征。骨髓抑制發生率為75.00%，Ⅲ度骨髓抑制發生率為10.00%，但未發生Ⅳ度骨髓抑制。這與臨床科室及時監測患者血常規，給予皮下注射粒細胞集落刺激因子(G－CSF)治療，并酌情調整化療藥物劑量有關。乙酰膽堿能綜合征的發生率為40.00%，主要表現為早期腹瀉(24 h內，多數較輕且迅速消失)、出汗、流涎、視力模糊、腹痛、流淚等癥狀，給予皮下注射硫酸阿托品0.25 mg即可較快控制癥狀。對于發生急性、嚴重的膽堿能綜合征患者，下次使用本品時預防性使用硫酸阿托品后，可較好地避免或減輕癥狀[3]。惡心、嘔吐的發生也很常見，可通過預防性使用止吐藥來控制。

3.2 遲發性腹瀉相關危險因素及防治

伊立替康的一個特殊又嚴重的不良反應為遲發性腹瀉，而重度延遲性腹瀉可能危及患者生命。伊立替康在大多數組織中被羧酸酯酶代謝成活性產物SN－38，SN－38在肝臟酶UDPGT1A1的作用下葡萄糖醛酸化滅活，生成SN38－G，并隨膽汁排泄入腸道。在腸道中，SN38－G可被腸道細菌的β－葡萄糖醛酸酶所催化，重新分解成游離的SN－38。另外，伊立替康也可以原藥的形式直接排泄入腸道。在腸道中，伊立替康被小腸羧酸酯酶催化，直接生成SN－38。腸道內聚集的SN－38對腸道黏膜產生直接損害，導致水分、電解質吸收障礙及黏液分泌過多，引起遲發性腹瀉[4]。一旦發生遲發性腹瀉，應立即給予洛哌丁胺治療，首次服藥4 mg，然后每2 h服藥2 mg，需持續到腹瀉停止后12 h，但不能超過48 h連續服用(洛哌丁胺有導致麻痹性腸梗阻的危險)。值得注意的是，洛哌丁胺不應用于預防給藥，即使前一治療周期出現過遲發性腹瀉[5]。當腹瀉合并嚴重的中性粒細胞減少癥(粒細胞計數低于500/mm3)時，應使用廣譜抗菌藥物進行預防性治療。

本研究中遲發性腹瀉的發生率為40.00%，嚴重腹瀉(Ⅲ度以上)的發生率為10.00%。將可能致腹瀉的危險因素進行分析顯示，患者的性別、腫瘤原發部位、化療周期、化療配伍、給藥方式均不會影響伊立替康遲發性腹瀉等不良反應的發生率，腹瀉的危險因素為年齡。本組中6例70歲及以上患者均發生了遲發性腹瀉。由于老年人胃腸功能逐漸衰退，即使無癥狀的老年人，大腸黏膜也呈不同程度的炎癥改變[6]。SN－38對腸道黏膜的損害，使老年患者更易發生藥物性腹瀉。因此，對應用伊立替康的老年患者更應加強監護，及時給予抗腹瀉治療，必要時應調整劑量。有研究顯示[7－8]，口服碳酸氫鈉和或慶大霉素等可能預防伊立替康的腸毒性，并可預防性使用。

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