哮喘患者外周血白細胞介素水平的變化及孟魯司特的干預作用

林杏云，羅利飛

(1.浙江省臺州市黃巖區第三人民醫院，浙江 臺州 318020; 2.浙江省臺州醫院，浙江 臺州 317000)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種慢性氣道變應性炎癥，多種炎癥細胞及其產生的細胞因子參與了哮喘的發病機制。隨著細胞生物學與分子生化學的不斷進展，許多與氣道炎癥有關的細胞因子受到重視，其中白細胞介素5(IL－5)和白細胞介素10(IL－10)是兩種重要的參與調節氣道炎癥的細胞因子[1]。孟魯司特是一種白三烯受體拮抗劑，近年來臨床研究發現其治療哮喘患者的療效確切[2]。筆者觀察了哮喘患者外周血IL－5和IL－10水平的變化及孟魯司特的干預作用，探討孟魯司特防治哮喘的可能作用機制。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年4月至2008年4月在我院呼吸內科門診或住院治療的急性發作期哮喘患者50例作為治療組，其中男28例，女22例，年齡20～57歲，平均35.4歲。所有患者在納入研究前4周內均無感染性疾病史和免疫抑制劑應用史，未曾用過類似白三烯受體拮抗劑、色甘酸鈉、酮替芬或其他抗組胺類藥物，無心、肝、腎等嚴重的器質性疾病。另取體檢中心同期健康體檢者30例作為對照組，其中男17例，女13例，年齡21～58歲，平均36.9歲。兩組在性別、年齡方面比較無顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 治療方法

治療組在常規治療的基礎上加用孟魯司特鈉片(商品名順爾寧，美國默沙東公司)10 mg口服，每晚1次，連用3月。治療期間病情反復發作者可允許吸入短效β2－受體激動劑。分別在治療前和治療3月后抽取靜脈血檢測血漿IL－5和IL－10的含量，并檢測治療前后患者肺功能和日夜間癥狀的變化。對照組僅檢測1次上述指標。

1.3 觀察指標

血漿IL－5和IL－10含量檢測:采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血漿IL－5和IL－10含量。試劑盒購自美國Neogen公司，嚴格按試劑盒說明書進行操作。

肺功能檢測:采用意大利Spirolab便攜式肺功能儀檢測肺功能，測定第1秒用力呼氣量(FEV1)、最大呼氣流速(PEF)，測得值均以占預計值的百分比計算，肺功能檢測由專人進行操作。

日夜間癥狀評分:日間癥狀記分0分為無咳嗽、胸悶、氣喘、呼吸困難等癥狀;1分為癥狀輕或間隙出現，僅輕微不適，可能被忽視;2分為癥狀中度或頻繁出現，表現為不適或影響正常活動至少1次;3分為癥狀持續，影響活動。夜間癥狀記分0分為夜間無癥狀;1分為憋醒1次或早醒癥狀;2分為憋醒2次以上(包括早醒的癥狀);3分為夜間經常憋醒，但可間斷入睡;4分為失眠，端坐呼吸，不能平臥。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 血漿IL－5和IL－10檢測結果

與正常對照組比較，治療組患者治療前血漿IL－5水平明顯升高(P ＜0.01)，IL－10水平明顯下降(P ＜0.01);經孟魯司特治療3個月后，治療組患者血漿IL－5水平明顯下降(P＜0.05)，IL－10水平明顯升高(P＜0.05)。兩組血漿檢測結果見表1。

表1 對照組和治療組患者治療前后血漿IL－5和IL－10檢測結果(± s，ng/L)

表1 對照組和治療組患者治療前后血漿IL－5和IL－10檢測結果(± s，ng/L)

注:與對照組比較，#P ＜0.01;與治療前比較，△P ＜0.05。

對照組(n=30)治療組 治療前(n=50)治療3月后(n=50)23.28 ± 7.54 43.51 ± 8.67#29.36 ± 6.19△18.18 ± 6.03 9.52 ± 3.09#14.68 ± 4.54△

2.2 治療組患者治療前后肺功能和日夜間癥狀變化

由表2可見，治療組患者經孟魯司特治療3個月后，肺功能指標FEV1和PEF以及日夜間癥狀評分均較治療前明顯改善。

表2 治療組患者治療前后肺功能和日夜間癥狀的變化(±s)

表2 治療組患者治療前后肺功能和日夜間癥狀的變化(±s)

注:FEV1和PEF是指占預計值的百分比;與治療前比較，▲P＜0.01。

治療前(n=50)治療3月后(n=50)37.59 ± 7.34 68.34 ± 12.37▲41.23 ± 10.52 78.54 ±16.17▲2.5 ± 0.6 0.9 ± 0.3▲2.9 ± 0.8 1.0 ± 0.4▲

3 討論

嗜酸性粒細胞是參與哮喘氣道炎癥反應過程的主要效應細胞，嗜酸性粒細胞增多浸潤是支氣管哮喘氣道炎癥主要的病理特征。IL－5在哮喘中起著重要作用是肯定的，尤其對于嗜酸性粒細胞在肺內的聚集及活化起到很關鍵的作用，體內試驗中，IL－5可明顯提高嗜酸性粒細胞的活性。IL－5是一種嗜酸性粒細胞選擇性細胞生成素，調節體外嗜酸性粒細胞的生長、分化和存活。它是嗜酸性粒細胞釋放和嗜酸性粒細胞前體由骨髓向外周循環轉移的一種強有力的刺激物[3]。經IL－5處理后，循環中嗜酸性粒細胞的數量增加。炎癥組織中嗜酸性粒細胞的聚集主要是由T細胞分泌的細胞因子所控制，T細胞的IL－5產生是炎癥反應中關鍵的一環。IL－5促進嗜酸性粒細胞的分化、黏附，增加嗜堿性粒細胞釋放組胺，導致氣道炎癥的發生。IL－10是Fiorentino于1989年發現的由小鼠TH2細胞株產生的一種因子，由于能抑制TH1細胞株合成分泌細胞因子，因此又稱“細胞因子合成抑制因子”。1996年Borish等[4]觀察發現哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中IL－10的濃度及其mRNA表達均低于正常人，且外周血單個核細胞中不論刺激與否，IL－10表達均低于正常人。Gauvreau等[5]用抗原激發哮喘患者氣道炎癥，發現患者痰中細胞IL－10表達顯著減少且表達量與痰中嗜酸性粒細胞計數呈負相關。劉領等[1]研究發現，IL－5和IL－10水平變化參與了哮喘發病，其檢測有助于哮喘氣道炎癥狀態的評估。本研究結果發現，治療組患者治療前血漿IL－5水平較對照組明顯升高，而血漿IL－10水平明顯下降，表明哮喘患者存在血漿IL－5和IL－10水平異常。

白三烯(Leukotrenes)是由花生四烯酸代謝產生并具有多種生物活性的脂肪酸，包括了白三烯B4(LTB4)和硫肽白三烯兩大類，前者主要引起氣道變應性炎癥，后者是強烈的支氣管平滑肌收縮劑。LTB4主要通過趨化和激活中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞，使微血管通透性增強、黏膜水腫、腺體分泌增加而發揮其氣道致炎作用。白三烯D4(LTD4)是硫肽白三烯中作用最強的介質，其誘發人類支氣管平滑肌痙攣和氣道高反應性的機制主要是通過直接刺激肺內特異性LTD4受體而發揮作用。LTs生物活性強烈，白三烯C4(LTC4)和LTD4刺激正常人氣道平滑肌收縮的生物學活性較組胺強1 000倍，且作用持久，因此阻斷白三烯合成或阻斷白三烯受體，是支氣管哮喘特異性抗變態反應治療研究的熱點之一。孟魯司特鈉是新一代的白三烯受體拮抗劑，能阻斷白三烯與受體的結合，阻斷白三烯的致炎作用，抑制氣道炎癥，緩解氣道痙攣，降低氣道高反應性，減輕氣道阻塞，有效控制哮喘癥狀，不良反應少，患者依從性好[6]。王華等[7]研究發現，白三烯受體拮抗劑能顯著抑制哮喘血清IL－5水平、減輕哮喘氣道阻塞和氣道高反應性的程度。本研究結果發現，治療組患者經孟魯司特治療3個月后，血漿IL－5水平明顯下降而IL－10水平明顯升高(P＜0.05)，同時肺功能指標FEV1和PEF以及日夜間癥狀均較治療前明顯改善(P＜0.01)?？梢姡萧斔咎刂委熛呐R床療效確切，作用機制可能通過上調IL－10水平和下調IL－5水平而抑制氣道炎癥，緩解氣道痙攣，降低氣道高反應性，達到治療哮喘的目的。

[1]劉 領，趙淑敏，盧 青，等.支氣管哮喘患者血漿白細胞介素－5、白細胞介素－10水平的變化[J].臨床內科雜志，2007，24(11):752－754.

[2]魯慧敏，楊 玲，施 萍.長期口服孟魯司特對輕、中度持續哮喘患者肺功能及過敏反應指標的影響[J].上海醫學，2007，30(9):669－671.

[3]Palframan RT，Collins PD，Williams TJ，et al.Eotaxin induces a rapid release of eosinophils and their progenitors from the bone marrow[J].Blood，1998，91(7):2 240－2 248.

[4]Borish L，Aarons A，Rumbyrt J，et al.Interleukin－10 regulation in normal subjects and patients with asthma[J].J Allergy Clin Immunol，1996，97(6):1 288－1 296.

[5]Gauvreau GM，Watson RM，O'Byrne PM.Kinetics of allergen－induced airway eosinophilic cytokine production and airway inflammation[J].Am J Respir Crit Care Med，1999，160(2):640－647.

[6]楊亞青，宦定才.孟魯司特鈉治療支氣管哮喘44例臨床分析[J].中國醫院藥學雜志，2006，26(9):1 127－1 128.

[7]王 華，陳艷波，張 孔.白三烯受體拮抗劑對哮喘患者血清IL－5水平及氣道高反應性的影響[J].實用醫學雜志，2005，21(21):2 392－2 395.