氯沙坦和氫氯噻嗪逆轉高血壓患者左心室肥厚的機制及療效觀察

陳愛蘭 陳敏生 何兆初 陸東風 沈粵春 肖靄儀

高血壓是危害健康的最常見的心血管疾病之一，左心室肥 厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是原發性高血壓患者心臟最具特征性的改變之一，大約有20% ～40%的患者存在LVH［1］。高血壓導致心肌和血管平滑肌局部血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(Ald)合成增加。AngⅡ可直接或間接引起心肌肥厚，直接使心肌細胞蛋白質合成和細胞肥大，間接通過增加交感神經對心臟、血管收縮和促進Ald合成與釋放［2］。LVH是影響心血管患者預后的獨立危險因素，高血壓伴LVH的患者心律失常、心力衰竭等的發生率明顯增高［3］。因此，臨床治療輕中度高血壓的目的，不僅在于降低患者血壓，更重要的是減輕和逆轉心室肥厚。本文旨在研究氯沙坦和氫氯噻嗪在對高血管緊張素-醛固酮輕中度高血壓患者的降壓效果及其逆轉LVH的療效和機制探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照WHO/ISH(1999)高血壓診斷標準［SBP≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，DBP＞90 mm Hg］，選擇我院2006年1月至2008年1月門診和住院的輕中度高血壓病患者136例，男82例，女54例;年齡16～75歲，平均年齡(52± 13)歲，平均年齡(10±5)年;病程4～20年。所有患者經實驗室檢查表明AngⅡ和Ald水平增高，經超聲診斷明確有LVH。按照隨機對照原則，將上述患者隨機分成治療組和對照組。治療組(氯沙坦和氫氯噻嗪組)72例，其中男47例，女25例;平均年齡(53±11)歲;病程(10±5)年。對照組(苯磺酸氨氯地平組)64例，其中男35例，女29例;平均年齡(51±11)歲;病程(10±5)年。所有患者均除外繼發性高血壓及其他器質性心臟病、肝腎功能不全等疾病。2組一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 治療方法 受試者停用所有降血壓藥物及可能對血壓有影響的藥物2周以上后開始治療。治療組給予海捷亞治療(氯沙坦50 mg+氫氯噻嗪12.5 mg，杭州默沙東制藥有限公司)，對照組給予絡活喜治療(苯磺酸氨氯地平5 mg，美國輝瑞制藥有限公司)，每日早上7點空腹頓服，若連續服藥8周后血壓仍≥140/90 mm Hg，治療組加量至氯沙坦100 mg+氫氯噻嗪12.5 mg，對照組加量至苯磺酸氨氯地平10 mg，2組患者療程均為1年。

1.3 檢測指標

1.3.1 血壓及心率的測量:檢測2組治療前后患者心率、收縮壓(SBP)以及舒張壓(DBP)變化。患者均在治療前及治療期每周測血壓1次，每次測血壓前坐位休息15 min，取右上臂動脈測血壓3次(取平均值做每次血壓值)。

1.3.2 血漿AngⅡ和Ald檢測:所有患者晨起7∶00，空腹抽取肘靜脈血約5 ml，分別置于加有酶抑制劑的抗凝管中，加有0.4 mg肝素抗凝劑的干燥管中，凝血后離心分別取血漿和血清，標本放置-70℃低溫冰箱中保存，AngⅡ和Ald使用放射免疫法測定，試劑盒由北京生物技術研究所提供。

1.3.3 心臟彩色多普勒超聲檢查:采用Toshiba SSA 270A彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3.75 MHz。受試者取平臥位或左側臥位，探頭置于胸骨左緣第3、4肋間，在胸骨旁長軸二維圖像的引導下，于二尖瓣葉頂端下方獲取左心室短軸M型圖像，同步記錄標準導聯心電圖。按照Plen方法［4］，連續測量4個心動周期的舒張末期左心室間隔厚度(IVST)，左心室后壁厚度(LVPWT)，左心室舒張末期內徑(LVIDd)。應用Devereux公式［5］計算左心室重量(LVM)，求出左心室質量指數(LVMI)。Devereux公式計算:LVM(g)=1.04×［(IVST+LVPWT+ LVIDd)3-LVDd3］-13.6;LVMI(g/m2)=LVM/BSA;BSA (m2)=［0.006×身高(m)+0.0128×體重(kg)］-0.015。

1.4 療效標準 高血壓療效評定依據衛生部高血壓療效評定標準(1998)。顯效:舒張壓下降≥10 mm Hg且降至正常范圍，或舒張壓下降＞20 mm Hg;有效:舒張壓下降＜10 mm Hg但已降至正常范圍，或舒張壓下降10～19 mm Hg或收縮壓下降＞30 mm Hg;無效:血壓下降未達到有效標準。LVH診斷標準:男LVMI＞125 g/m2，女LVMI＞120 g/m2。

1.5 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以ˉx±s表示，2組均數之間采用兩獨立樣本t檢驗，多組均數之間比較采用單因素方差分析，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血壓及心率比較 2組用藥后SBP、DBP均明顯下降，與治療前比較差異均有統計學意義(P＜0.05或＜0.01)。2組治療后比較，治療組療效優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。2組心率治療前后變化差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血壓及心率比較 ±s

表2 2組治療前后血壓及心率比較 ±s

注:與治療前比較，*P＜0.05，#P＜0.01;與治療組比較，△P＜0.05

指標 治療組(n=72)治療前 治療后對照組(n=64)治療前 治療后心率(次/min)82±12 81±10 82±13 81±11 SBP(mm Hg) 166±11 133±5# 166±11 138±6＊△DBD(mm Hg) 105±10 84±4# 105±9 92±5＊△

2.2 血漿AngⅡ和Ald檢測 2組治療后血漿AngⅡ和Ald水平下降與治療前比較差異有統計學意義(P＜0.05或 ＜0.01)，2組治療后 AngⅡ和 Ald差異有統計學意義(P＜0.01)。見表3。

表3 2組治療前后血漿血管緊張素Ⅱ和醛固酮檢測pg/ml，±s

表3 2組治療前后血漿血管緊張素Ⅱ和醛固酮檢測pg/ml，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05，#P＜0.01;與治療組比較，#P＜0.05

指標 治療組(n=72)治療前 治療后對照組(n=64)治療前 治療后AngⅡ 192±53 81±26# 192±52 148±32＊△Ald 152±38 53±32# 155±39 133±39＊△

2.3 超聲心動圖LVH觀測 2組治療后IVST、LVPWT、LVN、LVMI均有所下降，僅LVIDd輕度改變，舒張功能也有明顯改善。治療組治療后左心室LVMI、LVM、IVST、LVPWT均明顯減少(P＜0.01)，對照組治療后LVMI、LVM、IVST、LVPWT也有不同程度減少(P＜0.05)。與對照組比較，治療組能夠明顯有效逆轉高血壓LVH(P＜0.01)。見表4。

2.4 不良反應 2組患者治療過程中均未發生體位性低血壓等嚴重不良反應，治療組發生輕度干咳2例，頭暈1例，不良反應發生率4.2%(3/72);對照組發生頭暈2例，乏力1例，不良反應發生率4.7%(3/64)，2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。2組不良反應癥狀較輕，所有患者均能耐受，不影響繼續治療。

表4 2組治療前后左心室肥厚比較 ±s

表4 2組治療前后左心室肥厚比較 ±s

注:與治療前比較，*P＜0.05，#P＜0.01;與治療組比較，△P＜0.05，☆P＜0.01

指標 治療組(n=72)治療前 治療后對照組(n=64)治療前 治療后IVST(mm) 13.3±0.6 11.2±0.2# 13.9±0.8 12.2±0.8＊△LVPWT(mm) 12.8±1.2 10.8±0.7* 12.6±0.9 10.6±0.7* LVIDd(mm) 52±4 53±4 52±3 53±4 LVM(g) 273±12 262±10# 274±12 266±12＊△LVMI(g/m2) 136±11 123±12# 136±12 127±13＊☆

2.5 2組治療前后肝、腎功能及血鉀水平比較 療程結束后所有患者肝、腎功能及血鉀水平與治療前比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表5。

表5 2組治療前后肝腎功能及血鉀水平比較 ±s

表5 2組治療前后肝腎功能及血鉀水平比較 ±s

指標 治療組(n=72)治療前 治療后對照組(n=64)治療前 治療后血鉀(mmol/L)4.1±1.4 4.1±1.3 4.1±1.3 4.1±1.3肌酐(μmol/L) 88±14 86±16 86±15 88±15尿素氮(mmol/L) 5.1±0.6 5.0±0.5 5.2±0.7 5.0±0.6尿酸(μmol/L) 298±24 296±28 301±26 296±26谷丙轉氨酶(U/L) 26±7 27±5 27±7 28±5谷草轉氨酶(U/L)26±7 26±5 27±7 28±6

3 討論

高血壓LVH是心血管病死亡和猝死的危險因素，病死率較無LVH者增加8倍，因此LVH作為心血管疾病的一個獨立危險因素已經引起人們的高度重視［6］。高血壓LVH患者體內腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)過度激活狀態，AngⅡ是RASS系統中最為重要的效應因子，AngⅡ通過 AngⅡ1型(AT1)受體介導引起血管收縮，促使Ald合成和釋放增加，促進心肌細胞肥大、成纖維細胞和平滑肌細胞增生，引起心肌重塑和血管重構，從而促使LVH的形成［7］。本研究表明，高血壓伴LVH患者血漿AngⅡ和Ald水平明顯升高，說明高血壓患者血中存在著內分泌因子的激活，且這些因子促成了LVH的形成。

本文研究氯沙坦和氫氯噻嗪與苯磺酸氨氯地平在對高血管緊張素、Ald輕中度高血壓患者的降壓效果及其逆轉LVH的療效探討，結果表明2組藥物治療都能夠明顯降低患者的血壓，但是治療組降壓療效優于對照組(P＜0.05)，可能由于氯沙坦和氫氯噻嗪組能降低血管緊張素、Ald的效果更好，能夠更好地控制血壓效果，所以顯示出逆轉左心室肥厚的效果更好。此外，由于高血壓LVH患者體內RAAS過度激活狀態，釋放AngⅡ和Ald促使LVH的形成，治療組能夠明顯降低患者血漿AngⅡ和Ald水平(P＜0.01)，從而可以明顯改善患者LVH及舒張功能(P＜0.01)。治療組能夠有效逆轉LVH可能的機制是氯沙坦和氫氯噻嗪聯合用藥具有良好的協同作用，一方面氫氯噻嗪激活了RAAS系統，而氯沙坦則抑制RASS系統;另一方面氯沙坦的輕度保鉀作用又減少了氫氯噻嗪可能的低鉀不良反應，因此兩者合用既加強了降壓作用，又減少了不良反應。此外，兩者對于逆轉LVH方面同樣具有協同作用，其中氯沙坦是AngⅡAT1受體拮抗劑(ARB)，其逆轉左心室肥厚的機制可能是在受體水平上能完全阻斷RASS系統，阻斷與AngⅡAT1受體的結合，抑制血管平滑肌細胞以及間質細胞增生，抑制心肌細胞凋亡及基質蛋白合成，發揮降壓及抗心肌肥厚效應［8，9］。研究表明，氯沙坦能夠通過阻斷AT1來抑制心肌纖維細胞早期反應基因C-fos等的表達和增殖，從而抑制心肌纖維化的形成［10］。噻嗪類利尿劑是最早普遍使用的降壓藥物之一，能明顯下調AT1水平，因而顯著減輕心肌膠原沉積，從而減輕心肌肥厚，因此認為噻嗪類的心肌保護作用可能與AT1的下調有關［11］。

氯沙坦和氫氯噻嗪在治療過程中均未發生體位性低血壓等嚴重不良反應，治療組發生輕度干咳2例，頭暈1例，不良反應癥狀較輕，所有患者均能耐受，不影響繼續治療。療程結束后所有患者肝、腎功能及血鉀水平與治療前比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。因此，氯沙坦和氫氯噻嗪的不良反應較輕，患者對于其耐受性較好，長期服用安全有效。

1 龐春芬，李治.復方制劑厄貝沙坦氫氯噻嗪片治療高血壓病療效觀察.河北醫藥，2010，32:208.

2 Di Zhang A，Nguyen Dinh Cat A，Soukaseum C，et al.Cross-talk between mineralocorticoid and angiotensin II signaling for cardiac remodeling. Hypertension，2008，52:1060-1067.

3 Jugdutt BI.Clinical effectiveness of telmisartan alone or in combination therapy for controlling blood pressure and vascular risk in the elderly. Clin Interv Aging，2010，5:403-416.

4 Devereux RB，Alonso DR，Lutas EM，et al.Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy:comparison to necropsy findings.Am J Cardiol，1986，57:450-458.

5 Devereux RB，Casale PN，Kligfield P，et al.Performance of primary and derived M-mode echocardiographic measurements for detection of left ventricular hypertrophy in necropsied subjects and in patients with systemic hypertension，mitral regurgitation and dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol，1986，57:1388-1393.

6 譚元生，李明舒.高血壓左心室肥厚研究進展.中西醫結合心腦血管病雜志，2007，5:1224-1227.

7 Tai DJ，Lim TW，James MT，et al.Cardiovascular effects of angiotensin converting enzyme inhibition or angiotensin receptor blockade in hemodialysis:a meta-analysis.Clin J Am Soc Nephrol，2010，5:623-630.

8 劉麗萍，唐宜耀.氯沙坦對老年原發性高血壓患者左心室肥厚和舒張功能的影響.中西醫結合心腦血管雜志，2008，6:596-597.

9 Lethen H，Tries HP，Kersting S，et al.Improvement of coronary microvascular function after Angiotensin receptor blocker treatment with irbesartan in patients with systemic hypertension.J Clin Hypertens，2011，13:155-161.

10 Shi L，Mao C，Thornton SN，et al.Effects of intracerebroventricular losartan on AngⅡ-mediated pressor responses and c-fos expression in nearterm ovine fetus.J Comp Neurol，2005，493:571-579.

11 涂榮會，嚴江濤，趙春霞，等.利尿劑對大鼠細胞色素P450氧化酶及血管緊張素Ⅱ1型受體基因表達的影響.中華心血管病雜志，2004，32:312-314.