蒽環類藥物急性心臟毒性的監測

崔彥芝 姜達 劉鳳玲 田薇 李清華 李莉

蒽環類化療藥物(anthracyline-ANT)在臨床已廣泛應用了40余年，是療效肯定的抗腫瘤藥物。臨床化療方案中蒽環類藥物呈現劑量-效應線性關系，但劑量增加，其不良反應也愈突出，尤其心臟毒性限制了其在腫瘤治療中的應用［1］。本研究旨在觀察蒽環類藥物治療前后不同時間患者心電圖、血漿肌鈣蛋白I(cTnI)、血漿腦利鈉肽(BNP)水平、左心室射血分數(LVEF)的變化，及各指標單獨、聯合檢測的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年4至10月在我科住院的乳腺癌患者42例，均為術后輔助治療，年齡32～68歲，中位年齡52.4歲。所有患者均經病理學確診為乳腺浸潤性導管癌。根據2010年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)乳腺癌臨床實踐指南診斷分期標準，Ⅱ期15例，ⅢA期17例，ⅢB期10例。所有患者生存質量評分標準(KPS)評分≥80分。用藥前均無高血壓、冠心病、糖尿病、甲狀腺功能亢進等病史。

1.2 方法 所選乳腺癌患者均接受含蒽環類藥物的化療方案輔助化療6個周期，包括CAF、FEC方案，預防胃腸道不良反應和過敏反應等輔助藥物的用法基本相同。

1.3 心臟毒性監測 所有研究對象詳細記錄癥狀、體征(心悸、胸悶、呼吸困難等)。于化療前、第1周期化療后、及化療總療程結束后1個月行下列檢查:(1)十二導聯心電圖:對心電圖正常的病例出現心電異常，或原有輕微心電異常化療后加重的病例均視為有意義。(2)cTnI、BNP檢測:cTnI的含量測定采用酶聯免疫法，cTnI＞0.5mg/L為異常。血漿BNP濃度應用美國Biosite公司生產的Triage干式快速定量心肌梗死/心衰診斷儀進行定量測定。(3)心臟彩超(測定LVEF):LVEF＜55%或降低＞10%為降低標準。

1.4統計學分析應用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 癥狀觀察 所有患者均完成6個周期化療，無脫落病例。胸悶3例(7.14%)、心悸2例(4.76%)、乏力25例(71.4%)，未見明顯心衰癥狀者。

2.2 心電圖變化 竇性心動過速2例(4.76%)、QRS低電壓1例(2.38%)、ST-T改變4例(9.53%)、房室傳導阻滯1例(2.38%)、室性早搏1例(2.38%)。隨后復查中恢復正常2例(竇速、ST-T改變各1例)。

2.3 cTnI、BNP、LVEF變化 蒽環類藥物治療后患者 cTnI、LVEF、BNP均較化療前差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 蒽環類藥物治療前后cTnI、BNP、LVEF變化比較±s

表1 蒽環類藥物治療前后cTnI、BNP、LVEF變化比較±s

注:與化療前比較，*P＜0.05

時間 cTnI(mg/L) LVEF(%) BNP(pg/ml)0.22±0.51 64±6 34±17 1周期化療后 0.31±0.34 61±11 96±35*第6周期化療前 1.54±0.41 52±15 169±110*6周期化療后1月 5.75±1.36* 41±17* 259±134化療前*

3 討論

蒽環類藥物是近年來廣泛應用于臨床的抗腫瘤藥物，心臟毒性是其劑量限制性毒副作用，發生率2% ～20%［2］。心臟毒性表現以下類型:(1)急性、亞急性心臟毒性:用藥期間或用藥后短期內發生，表現為短暫心臟電生理和心臟節律改變。(2)慢性毒性:一般在治療后數周到數年(常見1年之內)出現，多不可逆，以充血性心力衰竭和(或)心肌病為特征，主要左心功能受損，心肌活檢、尸檢可見心肌及間質存在病理改變。(3)遲發性心臟毒性:發生在停藥后數年到數十年，主要表現遲發性心功能不全、傳導障礙和其他的心律失常［3］。蒽環類藥物導致的心臟損害目前尚無有效治療手段，在化療中嚴密監測患者心功能，及早發現并停藥是避免蒽環類藥物心臟毒性的關鍵。因而其監測手段成為研究的熱點。

cTnI為心肌結構蛋白，是急性心肌細胞壞死的敏感指標，可檢出某些心肌酶譜不能檢出的微小心肌損傷，逐漸成為診斷心肌損傷首選的血清標志物［4］。Kilickap等［5］報道了蒽環類藥物聯合化療后的患者血中cTnI濃度明顯升高，而超聲心動圖LVEF無明顯變化。本研究得出相似的結果，化療后血中cTnI水平升高。BNP是主要由心室合成分泌的心臟激素，能反映左心室功能的改變，特異性及敏感性均較高［6］，且不受血流動力學、神經內分泌因素的影響，研究顯示血漿BNP升高提示心功能減退，升高程度與心功能減退程度呈正相關［7］。本研究顯示，化療后BNP水平升高，提示心臟負荷增加。有報道BNP水平是蒽環類藥物心臟毒性的相關因素，如果BNP高于100 pg/ml，則心衰發生率增加［8］。心臟彩超測定LVEF下降提示心肌功能受損，左心室充盈壓升高及收縮能力減退，嚴重時可發展為心力衰竭。本研究顯示多療程化療后出現LVEF下降。

本研究對乳腺癌患者化療過程中進行多手段監測，結果表明，患者發生心電圖異常的占21.43%，其中以非特異性ST-T改變最多見，單純心電圖異常出現較早，部分可逆，本研究2例后續療程復查恢復正常。BNP在第一周期化療后即出現明顯升高，差異有統計學意義(P＜0.05)，但療程增加其總體水平未見明顯升高。cTnI及LVEF在化療早期變化不明顯，多周期化療后可出現改變，此時提示心肌受損，常不可逆。因此，心電圖異常、BNP升高出現較早，但有可能心功能異常為可逆;出現BNP高于正常值，cTnI及LVEF異常，可能心臟損害為不可逆。Feola等［9］報道，LVEF減低超過10%的患者BNP基線水平高，對亞臨床的心臟毒性有意義。

綜上所述，多手段監測蒽環類藥物心臟毒性有助于早期發現，心電圖及BNP可能為早期監測指標。因本研究樣本量小，隨訪期較短，有待大樣本長期的隨訪研究資料加以證實。

1 魏素菊，史英.蒽環類抗腫瘤藥物心臟毒性的監測進展.河北醫藥，2009，31:2797-2798.

2 Minotti G，Menna P，Salvatorelli E，et al.Anthracyclines:molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity.Pharmacol Rev，2004，56:185-229.

3 Jensen BV，Skovsgaard T，Nielsen SL.Functionalmonitoring of anthracycline cardiotoxicity:a prospective，blinded，long-term observational studu of outcome in 120 patients.Ann Oncol，2002，13:699.

4 陳冀瑩.心肌損傷標志物的應用及臨床意義.國外醫學放射醫學核醫學分冊，2004，28:216-219.

5 Kilickap S，Barista I，Akgul E，et al.Ctnt can be a usefulmarker for early detection ofanthracycline cardiotoxicity.Annals of Oncology，2005，16:798-804.

6 Maisel S，Koon J，Krishnaswamy P，et al.Utility of BNP as a rapid，point of care test for screening patients under-going echocardiography to determine left ventricular dys-function.Am Heart J，2001，14:367.

7 楊純波.充血性心力衰竭患者血漿N-端腦利鈉肽前體水平變化.實用醫學雜志，2005，21:1164.

8 Ho Sup Lee，Chang Bae Son，Seong Hoon Shin，et al.Clinical Correlation between Brain Natriutetic Peptide and Anthracyclin-induced Cardiac Toxicity.Cancer Res Treat，2008，40:121-126.

9 Feola M，Garrone O，Occelli M，et al.Cardiotoxicity after anthracycline chemotherapy in breast carcinoma:Effects on left ventricular ejection fraction，troponin I and brain natriuretic peptide.Int J Cardiol，2011，148:194-198.