霧化吸入鹽酸戊乙奎醚對百草枯中毒患者血清細胞因子水平的影響及臨床治療效果

郭立峰 孫麗霞 焦英華 張 芹 梁 紅

(山東省 萊蕪市人民醫院 271100)

隨著除草劑的廣泛應用，百草枯(Paraquat，PQ)中毒病例逐年增加，由于目前尚無特效的治療方法［1］，造成急性中毒患者病死率一直居高不下，少數存活病例往往也留有嚴重的肺纖維化，生活質量明顯下降。我們近年在綜合治療的基礎上配合鹽酸戊乙奎醚(penequinine hydrochlordie，PHC長托寧)霧化吸入治療PQ中毒患者，結果顯示能夠減輕炎癥因子的釋放和改善肺損害，總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例均來自本院急診內科2005年1 2月至2010年6月收治的PQ中毒患者，共113例。隨機分為觀察組和對照組。觀察組5 7例中男2 4例，女3 3例，年齡15—58歲，平均31±13歲;對照組5 6例中男22例，女34例，年齡14－61歲，平均30±14歲。口服PQ至就診時間觀察組平均 1.8 ±0.9h，對照組 1.7 ±0.9h。觀察組和對照組服毒量分別為少量(20%PQ＜20mL)11例、12例，中量(20%PQ20mL－50mL)28例、27例，大量(20%PQ＞50mL)18例、17例。兩組臨床資料無明顯差異，具可比性。

1.2 治療方法 觀察組入院第一天就開始應用長托寧治療，方法為長托寧11mg+NS 15mL－20mL霧化吸入，每次0.5h，bid，連續應用2周。兩組共同采用的綜合治療措施主要有(1)洗胃:24 h內口服中毒者予15%漂白土混懸液或泥漿水反復洗胃;(2)導瀉:予15%漂白土或15%活性炭混懸液加導瀉劑20%甘露醇或33%硫酸鎂口服，2h交替1次，至糞便中無藍色百草枯為止;(3)糖皮質激素;(4)免疫抑制劑環胺磷酰;(5)盡早血液灌流，觀察組和對照組分別有21例和20例血液灌流3－5次。

1.3 觀察指標 (1)觀察血清腫瘤壞死因子－α(TNF－α)、白細胞介素 －1 β(1L －1β)、白細胞介素－6(1L－6)、白細胞介素－10(1L－10)治療5d后的變化。用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定 TNF.α1L －1β、1L －10。試劑盒由美國R＆D公司進口分裝，上海森雄科技實業有限公司提供，按說明書規程操作。(2)入院第3d、7d、14d、21d動脈血氣分析的血氧分壓(PaO2)和二氧化碳分壓(PaCO2)平均值。(3)螺旋CT顯示肺損傷的變化。(4)存活時間及存活率的統計。

1.4 統計學處理 采用SPSS 11.0統計軟件包，計量資料以均數±標準差(x－±s)表示，組內比較是采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清細胞因子水平的改變見表1。由表1顯示PQ中毒患者 TNF－α、1L－1β、IL－6、1L－10均升高，治療5d后TNF－α、IL一1β、IL－6明顯下降，1L－10明顯升高(P＜0.05);觀察組TNF－α、IL－6下降及1L－10升高的幅度較對照組更為明顯(P＜0.05)，1L－1β兩組下降的幅度無明顯差別(P＞0.05)。

表1 兩組血清細胞因子水平的改變(單位:μg/L;n為存活病例數)

2.2 動脈血氣分析的變化見表2，由表2顯示PQ中毒患者均發生低氧血癥，觀察組第3d、7d、14d PaO2明顯高于對照組(P＜0.05)，第21 d后無明顯差別(P＞0.05);兩組PaCO2各時間段統計無明顯差別(P＞0.05)。

表2 動脈血氣分析的變化(單位:mmHg;n為存活病例數)

2.3 螺旋CT肺損害的變化 中毒早期(3天～1周)主要表現為肺紋增多、首先雙肺外帶毛玻璃樣變，嚴重者兩肺廣泛高密度陰影，形成“白肺”，同時出現肺實變，部分小囊腫;中毒中期(1～2周)兩下肺野后部出現腺泡結節，進一步發展出現胸膜下的不規則線影以及以胸膜為基底的大小不等的楔形實變區，范圍較大的實變區可見充氣支氣管征;中毒后期(2周后)肺纖維化及實變加重。本課題觀察發現觀察組不論肺損害的程度及范圍均較對照組為輕;觀察組肺實變的范圍在1/3以下者33例(57.9%)，對照組只有2 0例(35.7%)，有明顯差別(P ＜0.05)。2.4存活時間及存活率統計見表3，由表3顯示PQ中毒患者前3d存活率無明顯差別，余各觀察時段觀察組存活率均高于對照組(P＜0.05);觀察組36例死亡患者的平均存活時間為9.71±3.36d，對照組4 5例死亡患者的平均存活時間為6.1 9±2.87d，有顯著統計學差異(P＜.05)。

表3 存活時間及存活率

2.5 不良反應 長托寧副作用很少且輕微，主要是口干，可以耐受，停藥后可自行緩解。有4例均為男性出現尿潴留，停藥后消失。

3 討論

PQ又名克蕪蹤，敵草快，為吡啶類除草劑，口服是中毒的主要途徑，吸收后經血液迅速分布在全身，0.5～4 h達血漿濃度高峰，迅速分布在肺，腎，肝，肌肉，甲狀腺等，其中肺含量最高。PQ在肺臟中異常聚集主要與肺內尤其肺泡II型細胞的聚胺類物質攝取系統有關。對人的毒性較強，口服致死量約為5～10 ml 20%的原液。臨床病死率高達80%以上［3］。口服中毒后除引起消化道糜爛、出血外，致死的主要原因為全身炎性反應綜合征(SIRS)和肺損害。可導致急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、多器官障礙綜合征等。此發病過程錯綜復雜，且各機制相互影響，相互促進，機制尚不完全清楚［4］，主要有(1)氧自由基損傷;(2)鈣穩態失衡;(3)PQ對線粒體的毒性;(4)PQ誘導下細胞凋亡;(5)炎癥介質的作用及過度炎癥反應。PQ進入機體后，造成機體一系列應激反應，激活中性粒細胞和巨噬細胞，刺激神經、內分泌和免疫系統釋放大量細胞因子、前炎性遞質、趨化因子等多種生物學效應因子。目前證實腫瘤壞死因子 －α(TNF－α)、干擾素 －γ(IFN －γ)、單核細胞炎癥因子－2(MIP－2)，轉化生長因子－β1(TGF－β1)、血小板衍生生長因子(PDGF)、胰島素樣生長因子－1(IGF－1)等在PQ急性肺損傷中起了重要作用［5］。Ortiz等［6］提出的細胞因子網絡的概念，在肺纖維化這一復雜過程中所起的作用引入注目。產生細胞因子的細胞有肺巨噬細胞(Mφ)、肺泡Ⅱ型細胞、中性粒細胞、上皮細胞和毛細血管內皮細胞等。TNF－α、白介素(1L－1β)為肺損傷時Mφ來源的細胞因子，這些細胞生長因子一方面使炎癥細胞浸潤，Mφ分化和成熟，另一方面促進細胞因子和炎癥遞質的進一步分泌和表達，形成復雜的細胞因子網絡，引起肺泡炎和肺損傷;IL－6是肺纖維化中主要的炎癥細胞因子之一，它可以調節免疫反應、急性期反應和血細胞生成，并在宿主防御機制中起關鍵作用，由多種細胞產生，其主要功能誘導B細胞生長、分化并產生免疫球蛋白，形成免疫復合物，造成肺損傷;1L－10可減輕炎癥反應，減少膠原的產生，維持機體的穩態，是損傷的一種代償反應［7－10］。近年來，細胞因子在急性臟器損傷中的作用越來越為人們所重視，在動物實驗中也觀察到PQ染毒大鼠細胞因子呈現規律性變化［11－12］。全身炎癥反應綜合征是百草枯中毒通向多臟器功能衰竭綜合征(MODs)的轉折點，采取適當措施抑制促炎細胞因子的產生，增加抗炎細胞因子的合成，對改善患者預后具有重要的意義。

臨床對PQ中毒的治療手段主要有終止毒物的吸收，加速排泄，清除氧自由基、減少炎癥介質的釋放、抑制免疫、增加肺泡表面活性物質，血液灌流等。盡管對PQ中毒后急性肺損傷的機制進行了大量研究，多種藥物在動物實驗中展示了良好的肺損傷保護作用，如丙泊酚、褪黑素、依地酸鈣鈉、依達拉奉、四氫吡咯二硫代氨基甲酸酯、氨磷汀、烏司他丁等，但是目前臨床上還沒有一種特別有效的治療藥物［1］。

大量動物實驗和臨床實踐均證實抗膽堿藥物可解除小血管痙攣，擴張血管，降低外周阻力和前負荷，改善微循環。同時還具有細胞保護作用，提高細胞對缺血、缺氧的耐受性，穩定溶酶體和線粒體等亞細胞結構，減少溶醇體酶的釋放，阻止由多種細胞因子、炎癥介質參與而導致的全身炎癥反應。在治療感染性休克、成人呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷、缺血再灌注損傷等方面具有肯定的療效［13］。但由于作用機制的缺陷限制了傳統抗膽堿藥的應用，長托寧是新型強效抗膽堿藥，具有選擇性乙酰膽堿M1、M3和N1、N2受體拮抗作用，動物實驗顯示可明顯減輕大鼠PQ中毒引起的肺損傷［14］。但未見臨床治療PQ中毒的應用報道。

根據本組臨床觀察，長托寧對PQ中毒后短期內出現的多臟器暴發性功能損害導致的死亡無明顯阻止效果，但在隨后的彌漫性炎癥反應階段，根據炎癥因子釋放的變化和血氣分析的變化以及肺損傷的影像變化，顯示明顯減少PQ中毒引起的炎癥介質的釋放、抑制過度炎癥反應、改善通氣和微循環、減輕肺損傷。在后期的肺纖維化增生階段，長托寧仍顯示較好的療效，能夠延緩及減輕肺纖維化，改善預后。初步分析探討長托寧可能發揮著如下的作用:(1)對氣道M膽堿能受體的影響:ALI/ARDS其病理生理改變為肺內分流增加，肺泡萎陷，肺順應性降低和頑固性低氧血癥等。經典的M受休拮抗劑不能區分膽堿能M受體亞型，因而臨床應用由于其副作用而受到限制。長托寧既降低膽堿能神經的張力，又避免膽堿能神經反射的加強，從而使氣道靜態張力降低，松弛氣道平滑肌，減少黏液分泌及血管滲出，改善肺通氣功能。(2)對微循環的影響:PQ中毒尋致的肺損傷及呼吸窘迫綜合征的急性肺微循環障礙的始動因素是炎癥介導下體內大量乙酰膽堿釋放，導致肺微小血管持續痙攣、肺循環高凝狀態、肺血流緩慢淤滯、肺內微血栓形成等。長托寧解除血管平滑肌痙攣，調節微血管舒縮，開放閉鎖的微循環前后通路，重新恢復灌流。減輕對微血管內皮細胞骨架的影響，調控胞漿內 Ca2+的有效濃度［15］等，從而抑制肺微血管的通透性增加。并且沒有增加心率的副作用。(3)對炎癥反應的影響:ALI/ARDS是機體的一種全身性、過渡性和自我破壞性的反應在肺部的表現。這種反應涉及到鏈式反應系統(如補體系統、凝血系統、激肽系統、纖溶系統)及細胞(如內皮細胞、白細胞、單核細胞、巨噬細胞和肥大細胞)的激活和炎癥介質(如氧自由基、組胺、細胞因子等)的釋放過程，這些過程通過上調和下調機制相互聯系、相互影響。長托寧能夠通過抗M膽堿作用抑制膽堿能促炎效應的發生，如抑制5～羥色胺從上皮細胞的釋放以及中性粒細胞趨化因子從肺泡巨噬細胞的釋放等［16］，明顯抑制肺泡巨噬細胞中NF－kB的活化，降低支氣管肺泡灌洗液中TNF－α和IL－6的含量［17］。還能抑制血栓素的合成，影響前列環素的產生。但PQ中毒后所致的全身炎癥反應是多渠道多介質誘導發生的，長托寧并不能完全阻止其發生。

霧化吸入給藥可使藥物直接進入氣道，用量少，在局部聚集較高的濃度，既可增加抗菌藥的生物利用度，又可恢復氣道黏液保護層，隔離外界刺激，有利于穩定氣道［18］。根據本組觀察長托寧霧化吸入簡便、有效，能明顯改善肺損害的多項指標，無明顯局部刺激性，因此長托寧霧化吸入是值得臨床重視的治療方法之一。

本課題研究顯示長托寧霧化吸入治療PQ中毒患者，能夠減輕炎癥因子的釋放和改善肺損害，延緩及減輕肺纖維化，延長患者的生命，降低病死率，改善預后。

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