重視非抗心律失常藥物的抗心律失常作用

李廣平

經典的抗心律失常藥物在心律失常的治療中發揮了重要作用。Vaughan Williams根據抗心律失常藥物對離子通道的影響和電生理學特點，將經典的抗心律失常藥物進行了分類。但是，隨著以CAST研究為代表的抗心律失常藥物臨床試驗的認識，使臨床醫生必須重新審視抗心律失常藥物的致心律失常作用。隨著各種心律失常病理機制研究的深入，以及各項大規模臨床試驗的開展，非抗心律失常藥物的抗心律失常作用日益受到重視，有關非抗心律失常藥物的抗心律失常機制的研究也逐步深入。

1 用于心律失常治療和研究的非抗心律失常藥物

實際上，傳統的臨床用于治療心律失常的藥物不僅限于Vaughan Williams分類中的藥物，比如臨床上應用的洋地黃類藥物、三磷酸腺苷（ATP）或腺苷（adenosine）、門冬氨酸鉀鎂鹽、阿托品、異丙基腎上腺素、安他唑啉、黃連素、牛磺酸等，均在臨床抗心律失常方面發揮了重要作用。

現代臨床應用的具有抗心律失常作用的非抗心律失常藥物主要包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARBs）、他汀類藥物、多不飽和脂肪酸（PUFAs）、醛固酮受體拮抗劑、噻唑烷二酮類藥物（TZDs）、維生素C、抗氧化劑、N-乙酰半胱氨酸、糖皮質激素和硝普鈉等。此外，一些中成藥的抗心律失常作用也得到了肯定，臨床療效較好，如參松養心膠囊、穩心顆粒等。

用于抗心律失常治療的傳統非抗律失常藥物和現代非抗心律失常藥物的重要區別在于，前者均是針對心律失常本身的控制，而后者均是針對心律失常遠期效果的改善。新型的抗心律失常藥物研究仍在進行，有些已經上市并經過臨床試驗的證實，如多菲利特、伊布利特、依伐布雷定等。

2 ACEIs/ARBs的抗心律失常作用

2.1 ACEIs/ARBs與室性心律失常及心臟性猝死 有關ACEIs和ARBs對室性心律失常防治作用的研究較少，其結果也不盡相同[1]。一些研究提示，ACEIs和ARBs可以降低室性早搏的發作頻率和復雜程度，推測可能與ACEIs糾正心力衰竭患者低鉀血癥和降低交感神經活性有關。一項入選了15項隨機對照試驗，共15 104例近期心肌梗死后患者的薈萃分析顯示，應用ACEIs可以使心臟性猝死發生率下降20%，總病死率下降17%[2]。另一項入選了32項隨機對照試驗，共7 105例心力衰竭患者的薈萃分析結果表明，ACEIs有降低猝死發生率的趨勢，但差異無統計學意義[3]。HOPE研究的亞組分析提示，對于冠心病高危且不伴顯性心衰患者應用雷米普利4.5年可以降低猝死/心律失常性死亡/心臟驟停聯合終點發生率21%[4]。目前，僅有一項研究評價了氯沙坦對高血壓左室收縮功能正常患者的抗心律失常作用，結果表明氯沙坦未能降低自發性室性早搏的發作頻率[5]。ACEIs/ARBs能降低器質性心臟病特別是心肌梗死后心臟性猝死的發生率，這可能與其改善心肌梗死后心室重構和降低交感神經激活作用有關。

2.2 ACEIs/ARBs與心房顫動 隨機對照試驗提示，ACEIs和ARBs可以減少心力衰竭和高血壓患者房顫的發生率。腎素-血管緊張素系統（RAS）激活在心房顫動（房顫）的發生和維持中發揮重要作用，應用ACEIs和ARBs阻斷RAS可逆轉心房重構，減輕間質纖維化，使房顫持續時間縮短。此外，ACEIs或ARBs還可能通過抑制交感神經活性、抗炎、抗氧化及對離子通道的直接作用等途徑發揮其抗心律失常作用。一些隨機對照試驗結果表明，ACEIs和ARBs可以預防房顫電轉復后的復發。一項入選了11項隨機對照試驗，共56 308例患者的薈萃分析顯示應用ACEIs和ARBs可使房顫總體危險下降28%，其中心力衰竭、心肌梗死后左室功能不全及高血壓左室肥厚患者的獲益最大[6]。此外，動物實驗也提示ACEIs或ARBs可能通過逆轉心房電重構和結構性重構預防房顫的發生。

筆者的研究表明厄貝沙坦能夠有效地預防犬心房快速起搏導致的心房有效不應期縮短及不應期離散度增加，使房顫誘發率下降，提示ARBs可以有效地阻止心房電重構的發生[7]。ARBs通過降低血壓、減輕左室肥大、減輕心力衰竭和降低B型鈉尿肽水平從而全面預防房顫的發生。2007 ESH/ESC高血壓指南中指出，房顫是ARBs的適應證之一，ARBs是復發房顫首選的抗高血壓藥。

關于ARBs對房顫一級預防的研究中，LIFE和VALUE研究顯示ARBs治療后新發房顫率低于β受體阻滯劑和鈣拮抗劑。SOLVD、CHARM和Val-HeFT研究顯示，ARBs治療后新發房顫率低于安慰劑。關于ARBs對房顫二級預防的研究中，ARBs對房顫復發的預防作用優于安慰劑和鈣拮抗劑。筆者近期的研究顯示RAS抑制劑對房顫相關的心房鉀電流及房顫病理基質-心房纖維化均有明顯影響，從而可能從一定程度上降低房顫發生風險[8-9]。

3 n-3 PUFAs的抗心律失常作用

3.1 n-3 PUFAs與室性心律失常 PUFAs，特別是n-3 PUFAs具有降低血漿三酰甘油及升高高密度脂蛋白（HDL）的作用，以往主要作為降脂藥物用于高三酰甘油血癥患者。近年的基礎和臨床研究發現，n-3PUFAs還具有抗心律失常特性[10]。McLennan等[11]發現，應用飽和脂肪喂養3~4個月的大鼠進行冠狀動脈結扎后40%出現室顫，而使用富含n-3 PUFAs的飼料喂養大鼠冠狀動脈結扎后很少出現室顫。這種現象在犬心肌梗死模型中也得到了證實。GISSI研究入選11 324例近期心肌梗死患者，隨訪3.5年發現n-3 PUFAs治療使總病死率下降20%，其中猝死發生率下降44%[12]。但是，Merrit等將植入式心臟復律除顫器（ICD）植入后患者給予魚油治療，平均隨訪718 d，結果顯示魚油并未能降低需要ICD治療的室速/室顫發生率。SOFA研究（n-3PUFAs和室性心律失常研究）共入選546例既往發作室速/室顫并且植入ICD的患者，平均隨訪356 d，魚油治療后需要ICD干預的室速/室顫發生率無明顯降低[13]。由此可見，植入ICD后患者應用n-3PUFAs并不能減少需要ICD治療的室性心律失常的發生。

3.2 n-3 PUFAs與心房顫動 Da Cunha等應用犬心房快速起搏模型評價了n-3 PUFAs對心房電生理特性的急性作用，結果顯示n-3 PUFAs可以顯著減輕心房快速刺激導致的心房有效不應期縮短，即具有改善心房電重構的作用。此外，n-3 PUFAs的抗房顫作用還可能與其穩定動脈粥樣硬化斑塊、抗炎抗氧化、對離子通道的直接作用及調節自主神經功能有關。一項入選了4 815例老年人的前瞻性隊列研究顯示，食用富含大量PUFAs的魚類可以降低房顫發生率[14]。但另一項更大規模的前瞻性研究未能發現食用PUFAs與房顫或心房撲動危險下降的相關性[15]。一項研究發現，擬行冠脈搭橋術的患者術前7 d開始服用PUFAs可使術后房顫發生率下降54.4%，并且明顯縮短住院時間[16]。目前，n-3 PUFAs對心房顫動防治作用的研究結果尚存在爭議，仍需更多的大規模隨機對照試驗的研究結果[17]。

4 他汀類藥物與心房顫動

多項研究已經發現，C反應蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）-6等炎癥因子和房顫的發生與維持相關，房顫心房組織存在炎癥反應[18-20]。糖皮質激素、他汀類藥物、RAS抑制劑對房顫的預防作用與抑制炎癥過程有關。1997年，Bruins等最早觀察到炎癥與房顫存在相關性，研究者發現冠脈搭橋術后2~3 d是房顫發生的高峰期，而且與炎癥因子CRP的峰值呈明顯相關；孤立性持續性房顫患者的心房組織存在單核細胞浸潤等炎性改變；炎癥標志物CRP可能預測未來房顫的發生、持續、轉復成功率、轉復后復發及血栓栓塞危險。筆者的薈萃分析發現，CRP水平增高與成功電轉復后房顫復發風險增加相關[19-20]。

有研究顯示阿托伐他汀能使CRP明顯下降，且減少心肌炎性細胞浸潤和間質纖維化，進而縮短房顫持續時間[21]。辛伐他汀可以逆轉心房快速起搏誘發的犬心房有效不應期縮短，降低房顫易感性，縮短房顫持續時間。并且辛伐他汀預防快速起搏引起的L-型鈣通道α單位表達下調。Shiroshi?ta-Takeshita等[22]評價了辛伐他汀對快速心室起搏誘發的犬心力衰竭模型房顫發生和心房重構的影響，辛伐他汀通過抑制心房纖維母細胞增生和減輕左室功能不全可減輕房顫基質-心房纖維化。Siu等[23]最先發現應用他汀類藥物可使孤立性持續性房顫患者轉復后房顫復發危險下降31%。隨后的一項研究也提示應用他汀類藥物的冠心病患者發生房顫的危險下降，且與血漿膽固醇下降無關。

一項隨機單盲安慰劑對照研究[24]，入選80例陣發性房顫患者，阿托伐他汀治療可降低陣發性房顫復發危險，并且房顫發作減少與CRP的降低相關。此外，一項研究入選48例準備進行轉復的房顫患者，結果顯示阿托伐他汀治療組房顫的復發危險下降19%。ARMYDA-3研究（Atorvastatin for Re?duction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery）是首個關于他汀對心臟外科手術后房顫預防作用的隨機對照試驗，結果顯示阿托伐他汀可降低心臟手術后房顫風險61%。而對于準備進行復律的房顫患者，普伐他汀治療不能降低轉復后房顫的復發危險[25]。另一項薈萃分析表明，他汀類可降低既往房顫病史患者、接受心臟外科手術者或急性冠脈綜合征患者房顫的發生和復發。但是一項入選8 659例患者、平均隨訪2年的研究發現增大他汀類劑量未能使房顫進一步減少。

一項大規模隊列研究，共入選13 783例冠心病患者，其中他汀類藥物未能降低總體房顫發生率，但是使合并心力衰竭患者房顫發生減少。阿托伐他汀治療的冠脈搭橋術患者住院期間房顫發生率也明顯降低。另有研究顯示他汀類藥物可預防陣發房顫患者DDDR起搏器植入術后房顫復發。ATAHEB研究顯示阿托伐他汀能降低心動過緩患者植入心房或雙腔起搏器術后房顫發生。關于ICD植入術后房顫的預防，他汀類藥物并未顯示理想效果。此外，氟伐他汀可降低腎功能不全患者房顫風險[26]。筆者完成的一項有關他汀類藥物預防房顫的薈萃分析顯示，他汀類治療能有效降低心臟術后房顫發生率，但尚缺乏充足證據支持廣泛應用他汀類藥物預防房顫[27]。

5 脂肪細胞因子、氧化應激、TZDs與心房顫動

Shimano等[28]發現房顫患者循環脂聯素水平與心房重構之間有潛在關聯。該研究序貫入選304例患者測定血漿脂聯素、血清Ⅰ型膠原羧基端末肽（CITP）和Ⅲ型前膠原N端肽（PⅢTP）的水平。血漿脂聯素水平和血清CITP水平在持續性房顫組顯著高于陣發性房顫組和對照組。此外，持續性房顫組脂聯素水平與CITP水平之間存在正相關。

目前的證據表明心房重構是房顫發生和持續的主要機制，同時炎癥和氧化應激也參與這一過程。而非通道阻滯劑的多效性，包括抗炎和抗氧化機制可能有助于改善心房重構。TZDs主要作用于過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）γ，除胰島素增敏外，還有抗炎、抗氧化、改善內皮功能等多效性作用，其多效性可能帶來有益的心血管保護效應，尤其是其抗炎和抗氧化機制。Korantzopoulos等[29]簡要描述了2型糖尿病患者經羅格列酮治療后陣發性房顫會有顯著的改善。據此筆者推測TZDs有助于治療房顫是合理的[30]。在肥胖、糖尿病和動脈粥樣硬化患者均可見到脂肪細胞因子（脂聯素、瘦素和內臟脂肪素）、腫瘤壞死因子（TNF）-α和IL-6水平的變化。肥胖、糖尿病和代謝綜合征與房顫風險顯著相關。

匹格列酮能夠改善快速起搏心力衰竭兔的心房結構性重構，降低轉化生長因子（TGF）-β1和TNF-α蛋白表達，減少房顫的發生。因此，筆者推測TZDs的抗炎、抗氧化和改善心房結構性重構作用有助于糖尿病患者房顫的預防[30]。TZDs也可能通過影響脂肪細胞因子（脂聯素、瘦素和內臟脂肪素）、TNF-α和IL-6的水平來降低房顫發生的風險[31]。

Shimano等[32]通過心室快速起搏建立兔充血性心力衰竭的實驗模型，評價匹格列酮與坎地沙坦在改善致心律失常性心房結構性重構方面的效果。匹格列酮治療后縮短了房顫的持續時間，縮短了房間傳導時間，改善了心房結構性重構，減輕了心房纖維化，其療效與坎地沙坦相當。匹格列酮與坎地沙坦均可降低TGF-β1、TNF-α和活化的細胞外信號調節激酶的表達，但均不影響p38-激酶或c-Jun N-端激酶的活化。因此，匹格列酮與坎地沙坦能夠改善充血性心力衰竭導致的心房結構性重構，減少AF的發生，推測PPARγ可能是人類房顫潛在的治療靶點。這些藥物改善心房重構的作用機制仍然未被闡明。

6 醛固酮受體拮抗劑與心房顫動

動物實驗表明，醛固酮受體拮抗劑能夠預防心肌纖維化，對室性及房性心律失常均有一定的預防作用。依普利酮可以抑制快速心室起搏犬心力衰竭模型房性心律失常的發生。RALES研究將1 663例心力衰竭患者隨機分為安體舒通組和安慰劑組，隨訪24個月發現安體舒通可以降低猝死發生率29%，降低總病死率30%。評價選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮的EPHESUS研究入選了6 642例急性心肌梗死后心力衰竭患者，在心力衰竭標準治療的基礎上隨機分為依普利酮組和安慰劑組，隨訪16個月后結果顯示應用依普利酮組使猝死發生率下降21%，總病死率下降15%[33]。

7 其他非抗心律失常藥物與心房顫動

一項研究入選100例擬行冠狀動脈搭橋術患者，其中接受硝普鈉治療者術后房顫發生率明顯下降，房顫持續時間明顯縮短，該研究同時觀察到硝普鈉治療者術后CRP水平明顯下降，故作者推測硝普鈉的抗炎、抗氧化作用可能與其減少房顫發生有關[34]。抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸能夠減少心臟外科手術后房顫的發生[35]。此外，Ca2+增敏劑左西孟旦也可能通過其抗炎、抗氧化作用預防冠脈搭橋術后房顫的發生[36]。

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