兒童Ⅳ期神經母細胞瘤手術治療的效果分析

李忠元 趙 強 王景福 曹嫣娜 李璋琳 閆 杰

神經母細胞瘤（neuroblastoma，NB）為兒童常見實體腫瘤之一，占兒童惡性腫瘤的8%~12%，占兒童癌癥病因的15%，有原發部位隱匿、早期診斷困難、發展迅速、惡性程度高和早期轉移等特點。大劑量強化療、外科手術、放療聯合治療有助于提高患兒的生存率，但Ⅳ期兒童NB預后仍差。關于手術是否能完全切除Ⅳ期NB原發灶的說法不一。本文旨在分析手術對兒童Ⅳ期NB的療效及預后情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇1995年6月—2009年6月在我院接受手術治療的48例Ⅳ期NB患兒，年齡4個月~11歲，其中男31例，女17例。腫瘤原發于腎上腺27例，腹膜后13例，縱隔6例，頸部和盆腔各1例。初診時骨髓轉移37例，骨轉移22例，遠處淋巴結轉移7例，肝轉移7例，眼球后轉移3例，肺轉移1例，合并多器官轉移22例。48例均符合Brodeur等[1]1993年修訂的INSS分期Ⅳ期標準。所有患兒均有明確的病理診斷。

1.2 治療方法 治療方案為明確病理診斷后術前化療3~5個療程，通過體檢及CT、MRI檢查對原發腫瘤的大小、表面光滑度、軟硬度、活動度、邊界整齊度、治療前后腫瘤性狀的改變及與周圍重要器官血管的關系即可切除性進行評估，腫瘤可切除時進行手術，術后繼續化療，臨床治療完全緩解（CR）后加用4個療程化療后停藥。化療療程結束后若腫瘤原發部位仍有殘留病灶可以行再次手術。停化療后服用全順式維甲酸160 mg/m2,每月服15~20 d，共6個月。化療方案為年齡<18個月的患者OPEC、OPAC交替化療[2]（OPEC中依托泊甙劑量為150 mg/m2）；年齡≥18個月的患者2002年以前采用PE、CA交替化療[3]，2002年以后A、B交替化療[2]。對于腫瘤切除繞腎以下的腔靜脈，這可能增加血栓形成的危險。（3）炎癥纖不完全而化療療效不滿意者以及作為解除癌痛、減少壓迫的姑息治療者采取局部放射治療。

1.3 疾病評估 CR：CT、骨掃描、骨髓涂片及體檢均未發現殘留腫瘤跡象，并維持1個月以上；腫瘤復發：上述檢查發現原發部位或轉移部位出現新病灶。

1.4 統計學方法 數據應用SPSS 16.0軟件處理，計數資料采用χ2檢驗，Kaplan-Meier生存分析估計其生存曲線，log-rank法比較生存曲線的差別。P<0.05為差異有統計學意義。生存時間從手術日起計算至2009年12月20日或死亡之日。

2 結果

48例中38例原發灶完全切除（完全切除組），10例未完全切除（未完全切除組）。均獲隨訪，隨訪期為2~110個月，至隨訪結束時33例死亡，15例存活。38例原發灶完全切除患者中位生存時間27.5個月，10例原發灶未完全切除患者中位生存時間23.5個月，2組生存曲線比較差異無統計學意義（log-rankχ2＝2.293，P ＝0.130），見圖1。2組間CR、腫瘤復發和存活患者比較差異無統計學意義（均P>0.05），見表1。

表1 不同手術方式術后療效分析 例（%）

3 討論

NB起源于胚胎的神經嵴，故可發生于交感神經節鏈的任何部位，即自頸部至骨盆，也可發生于腎上腺髓質。NB是高度惡性的腫瘤，但具有特殊的生物學特性，偶見腫瘤自然消失或惡性轉變成熟為良性的組織學改變。小兒腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、白血病、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤的存活率由于強效的聯合化療應用之后有了顯著的提高，近年來盡管對NB采用放化療及手術治療為主的綜合治療，但存活率仍無明顯改善，尤其是Ⅳ期NB。有研究報道晚期NB的長期無病生存率不足30%［4］。手術是實體腫瘤治療的重要手段之一。由于NB多侵及重要臟器，包繞主要血管如腸系膜上動脈及腹腔干分支等，手術需仔細分離重要血管，如果腫瘤累及腎臟需一并切除，腹主動脈及下腔靜脈周圍淋巴結需清掃。腹腔及盆腔大血管包繞的腫瘤完全切除困難，且風險大。故先采用新輔助化療，化療可使原發腫瘤縮小,包膜增厚，腫瘤的血供減少,減少術中出血量，降低手術相關并發癥，提高手術切除率及手術的安全性，同時可有效殺滅血液循環中微小轉移灶及遠處轉移灶[5]。化療后評估可切除者可行延期手術。對于不存在轉移的NB完全切除原發腫瘤可改善其預后，但對于存在遠處轉移的Ⅳ期患者預后的影響，仍存在爭議[6]。

La Quaglia等［7］認為手術完全切除腫瘤可以影響NB的預后，Ⅳ期病例初診時完全切除腫瘤的可能性極小，通過術前化療使局部腫瘤縮小、轉移灶消失后行延期手術，可明顯提高手術切除率并改善預后。此研究對141例Ⅳ期NB患者的資料進行回顧性分析，發現大劑量強化療明顯提高了腫瘤的切除率，完全切除腫瘤患兒中疾病進展為10%，存活率為50%；而未完全切除者中疾病進展達50%，存活率為11%。有報道也提出盡管完全切除腫瘤手術風險大，但術后并發癥如大出血、腸梗阻、胰腺炎等發生率及病死率都很低，對于Ⅳ期NB如有可能完全切除應積極手術切除，以提高存活率［8］。

然而，亦有研究表明手術并不能改善Ⅳ期NB的生存率，年齡、MYCN基因擴增及遠處轉移對Ⅳ期NB預后的意義遠大于外科手術完全切除的程度[9]。本研究顯示Ⅳ期NB原發灶完全切除患者中位生存時間為27.5個月，未完全切除患者中位生存時間為23.5個月，差異無統計學意義。原發灶是否完全切除對Ⅳ期NB患兒CR、腫瘤復發和存活的影響差異亦無統計學意義。手術作為Ⅳ期NB綜合治療的一部分，一方面可對新輔助化療的療效進行評估，另一方面能指導術后放療標識定位。筆者認為應術前行影像學檢查了解腫瘤與周圍主要臟器及血管的關系，制定適宜的手術方案，不必刻意追求完全切除腫瘤而損傷周圍臟器及大血管，甚至危及生命。

綜上所述，Ⅳ期NB應采取手術、放療及化療為主的綜合治療，外科手術在其治療中占有重要地位，但其作用的發揮建立在對全身其他部位轉移病灶控制不斷提高的基礎上。

[1]Brodeur GM,Pritchard J,Berthold F,et al.Revisions of the interna?tional for neuroblastoma diagnosis,staging,and response to treat?ment[J].J Clin Oncol,1993,11(8):1466-1477.

[2]徐敏，陳其民，湯靜燕,等.兒童Ⅳ期神經母細胞瘤手術治療作用的探討[J].中華小兒外科雜志,2009,30(11):745-747.

[3]趙強，張廣超，陳鴻駿,等.Ⅲ、Ⅳ期神經母細胞瘤治療的臨床體會[J].中國腫瘤臨床,2002,29(6):416-417.

[4]Pearson AD,Pinkerton CR,Lewis IJ,et al.High-dose rapid and stan?dard induction chemotherapy for patients aged over 1 year with stage4 neuroblastoma:a randomised trial[J].Lancet Oncol,2008,9(3):247-256.

[5]Czauderna P,Otte JB,Aronson DC,et al.Guidelines for surgical treatment of hepatoblastoma in the modern era-recommendations from the Childhood Liver Tumour Strategy Group of the International Society of Paediatric Oncology(SIOPEL)[J].Eur J Cancer,2005,41(7):1031-1036.

[6]Kang CH,Kim YT,Jeon SH,et al.Surgical treatment of malignant mediastinal neurogenic tumors in children[J].Eur J Cardiothorac Surg,2007,31(4):725-730.

[7]La Quaglia MP,Kushner BH,Su W,et al.The impact of gross total re?section on local control and survival in high-risk neuroblastoma[J].J Pediatr Surg,2004,39(3):412-417.

[8]Escobar MA,Grosfeld JL,Powell RL,et al.Long-term outcomes in pa?tient with stageⅣneuroblastoma[J].J Pediatr Surg,2006,41(2):377-381.

[9]Victoria C,Tovar A,Costa E,et al.The role of surgery in stageⅣ neu?roblastoma[J].J Pediatr Surg,2002,37(11):1574-1578.