血管緊張素Ⅱ參與炎癥過程對糖尿病腎病作用的研究進展

白偉偉綜述 趙林雙審校

在腎素－血管緊張素－醛固酮系統（RAS）活化參與多器官損傷（包括糖尿病腎小球硬化）過程中，血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）起著重要的介導作用［1］。AngⅡ作為RAS中最具活性的成分，也是引起腎臟損傷的重要因子。AngⅡ不僅可引起腎內血流動力學改變，還可通過直接激活炎癥細胞調節多種炎癥介質的表達，參與腎臟損傷過程［2］，引起腎小管細胞、系膜細胞增生肥大，使細胞外基質（Extracellular Matrix，ECM）過度沉積和降解減少，誘導腎小管上皮細胞發生表型轉化、凋亡等，從而加速糖尿病腎損害的進展。

1 AngⅡ及其受體

AngⅡ是由血管緊張素I（AngI）在血管緊張素轉化酶或糜蛋白酶的作用下，水解產生的多肽（八肽）物質，是血管緊張素中最重要的組成部分。AngⅡ的作用由AngⅡ受體介導，AngⅡ受體主要分為AT1受體和AT2受體，前者主要分布于心臟、血管、腎臟、腎上腺皮質等，當其被激活時，引起血管收縮、腎上腺皮質醛固酮釋放增加、血容量增加、血壓升高，并有生長激素樣作用，如促進心肌肥大、血管增生及動脈粥樣硬化等。后者在健康成人表達較少，在應激狀態下，尤其在血管損傷、心肌梗塞和心衰時表達上調；AT2受體主要存在于腦、腎上腺髓質、子宮和卵巢等，AT2受體興奮時，可激活緩激肽B2受體和NO合酶，產生NO，舒張血管，促進凋亡，并部分拮抗AT1受體的作用［3］。AngⅡ受體阻滯劑（ARB）能選擇性阻斷AT1受體，使AT2所介導的作用占優勢，表現為抗炎、舒張血管、減輕血小板聚集、促進胰島素分泌［4］。

2 AngⅡ與血管炎性反應

AngⅡ作為RAS的最主要活性成分，作用于靶細胞膜上的AT1受體（亦部分作用于AT2受體），除介導血管平滑肌細胞收縮外，還介導血管壁的慢性炎癥反應，進而參與糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy，DN）的發生與發展。血管組織針對各種致炎因子的防御性反應即為炎癥，血管反應是整個炎癥反應過程的中心環節。血管變化、炎細胞的滲出浸潤以及組織修復重塑是炎癥反應過程的三個重要環節，而AngⅡ對這三個環節都可產生影響。腎小球濾過屏障主要由腎小球內皮細胞、基底膜和足細胞三部分組成，腎小球內皮細胞作為腎小球濾過膜的第一道屏障，其形態及通透性的改變將會影響腎小球濾過屏障的功能。AngI具有穩定腎小球內皮細胞，抑制內皮細胞通透性、炎癥反應和血管生成的功能，而AngⅡ則主要發揮拮抗AngI的作用。研究［5，6］表明，小鼠體內外源性AngⅡ過表達可刺激腎小球內皮細胞的細胞骨架蛋白F－actin解聚，細胞單層通透性增加，導致大量蛋白尿的產生。炎癥反應局部的血管收縮以及通透性的增加可進一步引起炎性細胞的浸潤和血漿蛋白的滲出；AngⅡ還可以通過刺激局部黏附分子如細胞間黏附分子－1（Intercellular Adhesion Molecule－1，ICA M－1）、血管細胞黏附分子－1（Vascular Cell Adhesion Molecule－1，VCAM－1）、E－選擇素、P－選擇素和趨化因子－單核細胞趨化蛋白1（Monocyte Chemotactic Protein，MCP－1）、受激活性調節正常 T細胞表達和分泌因子 （Regulated on Activation，Nor ma1 T Cell Expressed and Secreted，RANTES）等的產生來募集炎性細胞，并促使這些細胞分化、增殖和功能激活。MCP－1是單核細胞最強的趨化因子，在DN中表達上調，可以調節黏附分子表達增加和募集單核細胞到腎小球。尿MCP－1隨著腎功能的惡化逐漸增 加［7］。MCP－1可 促進ICAM－1、IL－1和IL－6等炎癥介質的釋放；引發氧化應激，激活蛋白水解酶，增加氧自由基的生成，損傷血管內皮細胞；激活單核細胞，誘導休眠狀態的纖維細胞增殖轉化為成纖維肌細胞，參與腎小球硬化，促進小管間質纖維化。組織修復是炎性反應的重要結局，即再生或結締組織纖維化［4］。AngⅡ可以通過誘導轉化生長 因 子 （TGF）－β1、血 小 板 源 生 長 因 子 （Platelet－Derived Growth Factor，PDGF）、結締組織生長因子（Connective Tissue Growth Factor，CTGF）、纖溶酶原激活物抑制因子（Plasminogen Activator Inhibitor，PAI－1）等細胞因子影響組織細胞的生長和細胞間基質的合成，形成組織再生或纖維化［8］。AngⅡ作為RAS系統的主要活性肽，已被證實其在腎間質纖維化中發揮重要作用，如給予大鼠持續靜脈輸入AngⅡ，可誘導其腎小管萎縮、腎間質表達a－平滑肌肌動蛋白（a－SMA）、胞外基質積聚［9］；還有研究發現，AngⅡ可時間依賴性增加HK2細胞a－SMA表達，導致轉分化功能的產生［10］。使用AngⅡ轉化酶抑制劑和ARB能抑制輸注AngⅡ引起的腎間質膠原和纖維連接蛋白的合成［11，12］。

3 AngⅡ致炎的分子機制

有關AngⅡ誘導的血管重塑和炎癥反應的分子機制涉及兩個重要的受體后信號轉導途徑的激活，一是調節血管壁細胞尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，NADPH）氧化酶的表達，使反應性活性氧族（Reactive Oxygen Species，ROS）生成增多；二是激活致炎轉錄因子如核因子－κB（Nuclear Factor－κB，NF－κB），進而使炎癥因子過表達并參與炎癥反應［13，14］。（1）ROS由一組以氧為中心的基團或非基團氧衍生物（如O－2、H2O2、OHNO、ONOO－）組成，其作為信號轉導分子可調控血管緊張性和血管重塑［14］。AngⅡ作為血管系統中調節ROS相關產物的重要調節介質，其致炎作用主要通過增加氧化應激，使ROS產生增加，進而改變ROS產生和清除的平衡來實現［15］。Wei等［16］利用轉基因技術獲得AngⅡ高表達的動物模型mRen2轉基因鼠，與對照相比，mRen2轉基因鼠主動脈NADPH氧化酶活性以及ROS水平、C－反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子－a（TNF－a）表達均升高，且血管壁增厚；應用Valsartan或Tempol（超氧化物歧化酶SOD／過氧化氫酶類似物）治療后，轉基因鼠的上述指標改善。另有研究發現高血糖可通過促進細胞內ROS過量產生而引起組織細胞的氧化性損傷，從而可導致糖尿病腎病等并發癥的發生［17］。（2）NF－κB可通過調節幾種AngⅡ激活的促炎基因的轉錄水平，從而在AngⅡ誘導的炎癥反應中起重要作用。細胞水平的炎癥反應主要以細胞核NF－κB的升高以及伴隨的抑制劑IκBa或IκBβ的降低為特征［15］，在細胞因子或內毒素的刺激下，AngⅡ導致IκB磷酸化，使NF－κB解離而被激活進入細胞核發揮促炎作用［15］。研究發現，過量AngⅡ刺激還可干擾血管平滑肌磷脂酰肌醇－3激酶（Phosphatidylinositlo 3－Kinase，PI3 K）途徑而影響胰島素信號傳導，參與胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）的發生，抑制胰島素抗炎癥效應［16］。另有研究顯示，果糖喂養的自發性高血壓大鼠（Spontane－ously Hypertensive Rats，SHR）在實驗結束時處于高胰島素血癥和葡萄糖耐量異常狀態，雖未形成糖尿病，但接近原發性高血壓IR。同時還顯示SHR存在血壓明顯升高和RAS激活，并且IR與RAS存在相關性［18］。

4 ARBs拮抗AngⅡ對DN的影響

由于DN患者腎小球內毛細血管壓力和血漿蛋白濾過率增加，最終導致腎功能衰竭，部分誘因是由AngⅡ介導的。ARB類藥物可降低全身包括腎小球毛細血管血壓，有效調節全身和腎局部血流，保護腎臟。其作用機制可能為：調節腎小球血流動力學；調節腎小球毛細血管基底膜的濾過孔徑，影響腎小球基底膜的濾過屏障；抑制炎性細胞因子的生成和釋放；改善高血脂等［3］。

許多臨床研究表明阻斷RAS可以減少炎癥反應，降低血漿中炎癥因子hasten（高敏腫瘤壞死因子）、MCP－1、CRP、IL－6以及氧化應激標志物8－異前列烷等的濃度，同時抑制患者的炎癥反應。一項針對正常個體的研究表明，應用ARB類藥物纈沙坦（Valsartan）7天（160 mg／天）可以改變單核細胞核內NF－κB活性，抑制活性氧的產生，增加IκB的表達，顯著降低血漿CRP濃度［19］。還有研究表明，應用ARB類藥物奧美沙坦（Ol mesartan）可有效減輕血管內皮損傷，降低血管炎癥因子 CRP、IL－6、MCP－1水平［20］。應用 ARB類藥物伊貝沙坦（Irbesartan）在改善內皮依賴血流介導的血管舒張、降低血管中炎癥介質IL－6和PAI－1的同時，降低8－異前列烷的水平［21］。

有研究進一步證實，ARB在阻斷AT1受體、改善內皮功能、發揮抗炎作用的同時，具有改善IR的作用［22］。

5 結語

RAS功能異常在DN的發生、發展中起著重要作用，其主要效應介質AngⅡ是促進血管炎癥反應的重要因子，不僅有促炎作用，而且可干預胰島素信號轉導途徑，但有關AngⅡ參與DN的發病機制仍需進一步研究，更希望進一步研究開發有效干預藥物，從根本上保護腎功能，減少糖尿病腎功能不全的發生率，最大限度的延緩和減輕DN的發生發展。

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