結腸靶向給藥劑型的研究概述

喬明艷 (湖北中醫藥高等?？茖W校,湖北荊州434020)

90年代以來,一種新型靶向給藥體系——結腸靶向給藥系統已受到越來越多的學者的關注,在短短十幾年中,即研發出了多種給藥劑型。結腸靶向給藥對便秘、結腸炎、大腸癌等腸道疾病的治療以及結腸術前給藥都具有重要意義,是一個極具前景的新的研究領域。結腸靶向給藥制劑的開發可減少藥物在胃、腸道上段的釋放,運送到盲、結腸部位后開始大量釋放藥物,可用于腸道疾病的局部治療及改善易受胃、腸道上段酶破壞的藥物口服吸收,具有較大理論及應用價值。本文擬對近年來國內結腸靶向給藥劑型的研究概況作一綜述。

1 微 球

腸道準備是各種結、直腸疾病擇期手術前必行治療措施之一,術前口服抗生素可明顯降低術后局部和全身感染的發生率,但目前常用的方法多需持續數日服用抗生素,易引起耐藥菌的產生及菌群失調;且藥物多在胃、小腸直接吸收,對于腸內容物中的細菌直接殺滅作用甚微。而近年來結腸靶向釋藥的研究使得將抗生素定位釋放于結腸成為可能,從而提高結腸殺菌的效率并減少細菌耐藥及菌群失調的可能。李揚等[1]制備左氧氟沙星羧甲基殼聚糖微球,方法如下:將適量的液體石蠟與聚山梨酯—80以250r/min轉速混勻,按一定比例加入含羧甲基殼聚糖 (40.0g/L)的生理氯化鈉溶液,在30℃下同速攪勻20min,使之成為穩定的乳化體系,再加入左氧氟沙星 (26.6g/L)。冷卻,加入一定量的戊二醛進行交聯固化,反應完成后經抽濾、石油醚洗滌、丙酮脫水、干燥即得載藥微球。所得微球載藥量為21.69%,平均粒徑為64μ m,該微球在體外、體內實驗中的釋放符合結腸靶向釋藥的特點。

2 微 丸

5-氨基水楊酸5-ASA,臨床上廣泛使用,可使潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎發作期患者維持于緩解狀態,在腸道病變部位局部發揮作用,吸收后失去療效。若以一般方式口服,易在小腸吸收,不但減少到達結腸的藥物,而且會產生頭痛、腎毒性等不良反應。因此要求釋藥系統在小腸內盡量少的釋放藥物。韓旭等[2]采用擠出滾圓技術和流化床包衣技術制備的藥物包衣微丸,以乙基纖維素水分散體(Surelease)為時滯層包衣材料,內加HPMC和微粉硅膠的混合物作為溶脹控釋層,可以得到近恒速釋放的5-ASA時控結腸定位控釋微丸。將以上微丸加入腸溶膠囊中,可以有效的解決目前結腸定位給藥存在的藥物不釋放、定位不準確等問題,減少患者的服用次數和藥量,提高患者的順應性。

劉陽等[3]以羥丙甲基纖維素K4M和卡波姆為黏附性骨架材料,乳糖為賦形劑,用濕法制粒包衣鍋滾圓法制備6-巰基嘌呤微丸,并進行Eudragit S100包衣。用正交試驗設計進行處方篩選,確定生物黏附材料HPMC、卡波姆的用量及配比與制劑體外釋放度的關系 (HPMC/CP為4∶1,乳糖25%,75%醇百分比的PVP),所得微丸的制備工藝簡單,微丸大小均勻,能達到緩釋12h的試驗設計要求。李小芳等[4]以苦參堿、氧化苦參堿體外釋放度及微丸的外觀為指標,對包衣輔料用量、包衣增重等進行篩選,制備得pH時滯型結腸靶向微丸,控釋層包衣液由2%乙基纖維素、0.4%鄰苯二甲酸二乙酯、2%滑石粉的乙醇溶液組成,包衣增重15%。腸溶層包衣液由5%Eudragit S100、3%滑石粉和0.5%檸檬酸三乙酯的乙醇溶液組成,包衣增重35%。該微丸能在結腸定位釋藥:在人工胃液2h后中未見苦參堿、氧化苦參堿的釋放,在人工小腸液4h后兩指標累積釋放日分率均＜15%,在人工結腸液2h后分別釋放80.7%、83.5%。徐樹明等[5]用流化床包衣設備,首先在空白丸芯上采用溶液上藥法制備苦參堿載藥微丸,然后以羥丙甲纖維素 (HPMC)和乙基纖維素水分散體 (Surelease)的混合物包衣作為溶脹控釋層,以Surelease包衣作為時控包衣層,制備時控型結腸定位給藥微丸,通過調節時控層的增重,溶脹控釋層的增重及此層中HPMC與Surelease比例來制備不同時滯的苦參堿時控型結腸定位給藥微丸,為小分子水溶性藥物制成時控型延遲釋藥微丸提供參考。羅昕等[6]用水性包衣技術,以甲硝唑為主藥,以HPMC和EC為包衣材料制備時控型結腸定位微丸,以EC和Eudragit L30D55為包衣材料制備pH依賴型結腸定位微丸,體外試驗表明,制劑具有較好的結腸定位效果。李林軍等[7]采用擠出-滾圓法制備空白丸芯,將藥物與溶脹材料和黏合劑混合,用空白丸芯上藥法制備載藥丸芯,以乙基纖維素為控釋層包衣材料,Eudragit FS 30D為腸溶層材料,流化包衣法制備pH依賴-時滯型5-Fu結腸定位釋藥微丸。

3 滴 丸

李小芳等[8]選擇美洲大蠊提取物為研究藥物,分別將其制備成pH依賴型單層包衣滴丸和符合CODESTM釋藥機制的pH酶聯合依賴型多層包衣滴丸,通過體外釋放度和犬體內過程的對比研究,單層包衣滴丸制備工藝簡單,但在小腸部位有部分泄漏,而多層包衣滴丸順利到達結腸后才開始釋藥。兩者均具有結腸定位釋藥性能,但后者的定位性能明顯優于前者。

4 小 丸

郭建鵬等[9]以果膠鈣為載體材料,以蘆丁為模型藥物,用液中固化法制備果膠鈣骨架型小丸并優化其工藝參數,制備蘆丁果膠鈣小丸的最佳工藝參數:氯化鈣質量分數為10%,鈣化時間為2h,低甲氧基果膠質量分數為5%。所得小丸初步具備結腸定位釋藥系統的特征。張瑜等[10-12]以鹽酸小檗堿為模型藥物,用離子膠凝法制備羧甲基魔芋膠小丸,以小丸的包封率和在模擬胃、腸道上段介質中5h藥物釋放百分數為指標,通過單因素試驗優化小丸制備工藝,小丸的優化制備工藝為凝膠液,pH值為3,殼聚糖濃度為2.5g/L,氯化鐵濃度為5g/L,羧甲基魔芋膠濃度為20L,藥物與羧甲基魔芋膠質量配比為2∶1。小丸的釋藥機制為酶降解溶蝕釋藥,小丸具有結腸定位釋藥特性,可做為一種潛在的結腸定位給藥系統使用。

5 膠 囊

李國鋒等[13]將瑞巴派特1mg裝入殼聚糖膠囊中,用含質量分數15%羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 (HPMCP)的丙酮-乙醇 (體積比1∶1)液作為包裹材料,得到的HPMCP平均質量增加1mg的殼聚糖膠囊,考察膠囊的體外釋藥性能,在HPMCP的保護下,殼聚糖是瑞巴派特在結腸釋藥的一種有效的載體。任彥榮等[14-15]制備大豆異黃酮緩釋微丸,將其裝入殼聚糖膠囊中,再以HPMCP包裹膠囊,對結腸靶向大豆異黃酮緩釋微丸膠囊的處方和工藝進行考察,最優處方為大豆異黃酮5g,羥丙甲纖維素為6g,乙基纖維素為7g,微晶纖維索為6g,滾圓時間為20min,黏合劑為50%乙醇溶液,所制微丸圓整度好,平面臨界角12.4°,收率93.8%,釋藥行為符合一級釋藥方程,具有明顯的緩釋特征。分別給大鼠口服大豆異黃酮結腸靶向緩釋膠囊 (受試制劑)和市售大豆異黃酮普通膠囊 (參比制劑),測定經時血藥濃度和結腸組織中分布量,結果顯示:大豆異黃酮結腸靶向緩釋膠囊較市售大豆異黃酮普通膠囊具有更好的結腸定位釋藥作用,值得進一步開發研究。

6 凝膠劑

熊艷等[16]以阿司匹林為模型藥,以N-磷酸化殼聚糖衍生物 (NPCP)作為藥物載體,用戊二醛交聯制備了固載模型藥物的凝膠,并研究該載藥凝膠在模擬人體胃腸道環境中的釋放情況。該凝膠劑在人工胃液中藥物釋放較少,在pH 6.8和pH 7.8的磷酸鹽緩沖液中緩慢釋放,且pH越高,釋藥速度越快。在pH 7.8的緩沖溶液中,無交聯于7h內釋藥完全,交聯的載藥凝膠86h釋放完畢。NPCP有望作為藥物載體用于開發具有pH敏感性的口服結腸定位給藥系統。劉萍等[17]灌腸I號以白頭翁湯加味止血、澀腸藥物組方而成,灌腸途徑給藥,煎煮費時費力,灌腸操作麻煩,門診病人使用不便,并且作用時間較短。因此本實驗采用正交設計優化輔料,進行優選組方的體外釋藥試驗,篩選出合適的腸用生物黏附劑輔料處方與制備工藝。載藥量1g/ml,pH近中性,卡波姆為974p型,卡波姆與CMC-Na質量比為1∶3的灌腸I號凝膠劑在結腸黏膜表面具有良好的黏附特性。

7 片 劑

趙文昌等[18]用濕法制粒壓片法制備不同酯化度果膠骨架片,用Kollicoat MAE 30DP包衣的低酯果膠配方能夠使苦豆子總堿中槐定堿結腸釋放,近似零級釋放模型,屬骨架溶蝕釋藥機制。腸溶包衣的低酯果膠骨架片靶向性強,能夠使苦豆子總堿定位釋放,從而提高療效。張雙碩等[19]以鹽酸小檗堿(BH)為模型藥物,以高酯化果膠 (HMP)-羥丙甲基纖維素 (HPMC)為骨架材料濕法制粒制備骨架片芯,以聚丙烯酸樹脂Ⅱ-聚丙烯酸樹脂Ⅲ-乙基纖維素為包衣材料制備骨架包衣片,研制出具有良好結腸定位釋藥性能的結腸定位片。

張勇鋼[20]濕法制粒壓片得到苦參堿片芯,以魔芋膠與羥丙甲纖維素為材料干法壓制包衣,制備苦參堿結腸定位片。體外釋放時,釋放介質中的酶可顯著加快釋放速度,而攪拌轉速對藥物釋放無影響;藥物釋放機制為擴散和溶蝕釋藥。以魔芋膠-羥丙甲纖維素包衣的苦參堿片具有結腸定位給藥的效果。歐陽凈等[21]制備含氫化可的松片芯,以殼聚糖作為包衣的內衣層,以ACRYL-EZE(雅克宜)作為外衣層,制備氫化可的松雙層包衣片,殼聚糖雙層包衣片可作為結腸定位釋藥系統的藥物載體。張潔等[22]將胸腺肽α1制成片芯,2次包衣,內層為殼聚糖鹽酸鹽,外層為尤特奇L100-55,制備胸腺肽α1結腸釋放片,殼聚糖鹽酸鹽包衣膜在模擬大腸液中具有顯著降解作用,Tα1結腸釋放片具有潛在的結腸靶向釋藥效果。肖堯等[23]將鹽酸小檗堿加入適量微晶纖維素,以及果膠和瓜耳豆膠酶觸骨架材料壓制成骨架片芯,再包腸溶衣制成結腸定位骨架包衣片,當果膠與瓜耳豆膠比例為1∶1、腸溶衣增重3.8%時,可使藥物在人工腸液中5h釋藥低于20%,在模擬結腸環境下6h釋放接近80%,體外溶出度初步表明,該包衣骨架片可基本達到結腸定位釋藥的預期效果。

但單純利用時滯效應或pH依賴型設計緩控釋系統一般難以達到設計目的,有學者將時滯效應和pH依賴型或酶依賴型設計綜合運用以期達到結腸定位釋藥的目的。馬勁等[24]以腸溶丙烯酸樹脂Eudragit L100與Eudragit S100為pH敏感層材料,以乙基纖維素水分散體 (Surelease)為時滯層包衣材料,用包衣鍋包衣法制成復方鹽酸小檗堿結腸定位定時片,通過調整時滯層、腸溶層包衣厚度,包衣片可基本達到結腸定位釋藥的預期效果。謝興亮等[25]以中藥復方愈腸寧為研究藥物,以苦參堿、氧化苦參堿體外釋放度及藥片吸水率為指標,對包衣處方中成膜劑及致孔劑種類、成膜劑與致孔劑比例、增塑劑種類及用量、包衣增重進行篩選,制備得pH時滯型愈腸寧結腸靶向片。制備方法如下:取藥物制備得素片,按7∶3取乙基纖維素 (EC):丙烯酸樹脂Ⅱ(Eudragit)混合,加乙醇溶解,加入包衣量10%的鄰苯二甲酸二乙酯 (DEP)混勻,調整含量為4%,包衣增重3%,即得;該制劑在人工胃液2h后中未見苦參堿、氧化苦參堿的溶出,在人工小腸液4h后兩指標累積溶出率均＜10%,在人工結腸液2h后分別溶出75.7%、76.8%,結果顯示該制劑在體外能達到結腸定位釋藥的目的。王建明等[26]以pH依賴型丙烯酸樹脂Eudragit S100和Eudragit L30D55的混合液作為內層腸溶層,以滲透型丙烯酸樹脂EudragitRL與EudragitRS的混合液作為外層緩釋層,使用可調速的包衣鍋包衣,制備pH依賴和時間雙重控制的黃連素片劑結腸定位給藥系統。李瑞珍等[27]以葛根素和鹽酸小檗堿體為主藥,制備用于治療潰瘍性結腸炎的pH依賴-時間雙重控制型結腸定位釋藥片,對制劑的包衣處方進行篩選,該制劑具有比較好的結腸定位釋藥目的。林珂等[28]濕法制粒壓片得蘭索拉唑速釋片芯,用噴霧包衣與壓制包衣結合的方法制備pH與酶雙重敏感的物蘭索拉唑結腸靶向片,該片體外實驗滿足藥物溶出和精確定位結腸的要求。

8 結 語

結腸因其特殊的生理環境而特別適用于作為某些特殊疾病和藥物治療的靶向器官,近年來結腸靶向給藥系統在制劑學和靶向材料研究等方面取得了較大進展。結腸靶向給藥制劑在提高病灶藥物濃度或降低藥物的用量,增強對結腸部位的治療作用;減少患者的服用次數和藥量,提高患者的順應性;降低藥物的不良反應,減少對其他器官或組織的毒副作用;改善難溶性化合物的溶解度及生物利用度等取得了可喜的進展,其中一些已商品化用于臨床。相信隨著新靶向性材料、新制劑技術的不斷研究深入,一定會有越來越多的結腸靶向給藥制劑進入臨床,這能提高醫生對目前及未來的藥物治療的有效實施,改善治療策略,進而提高患者的生活質量,為人類疾病的治療帶來更多的希望。

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