溫腎法治療骨質疏松癥的實驗研究進展

魏銘浩，魯俊山，袁 濤，馬 勇

(南京中醫藥大學 骨傷科研究所，江蘇 南京 210046)

骨質疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨密度(BMD)降低，骨皮質變薄，髓腔增寬，骨小梁變小為病理表現的常見病、多發病，因骨代謝異常而造成骨折危險性增高的全身性疾病，其患病人群分布十分廣泛，尤其是對老年人的生活健康造成了十分嚴重的影響，現在大家已經認識到對該病的防治的重要性[1]。主要癥狀為腰背、四肢疼痛、脊柱畸形甚至骨折[2]。目前，國內外很多學者采用中醫藥治療骨質疏松，并取得不錯的成果。中醫治療骨質疏松，溫腎療法是一種相當重要的治療方法。隨著中醫現代化進程的加快，有關對溫腎方藥治療骨質疏松的機理研究日益增多、尤其是實驗研究比較客觀、精確。現將國內外近幾年來溫腎法治療骨質疏松癥的實驗研究進展研究作一綜述。

1 骨質疏松癥的現代病因學與中醫發病機制

骨質疏松癥在現代醫學看來是一種多種因素相關的疾病，其發病是由遺傳、環境以及遺傳和環境相互作用的結果[3]。主要與年齡、性別因素，內分泌因素包括雌激素、雄激素、甲狀旁腺激素、降鈣素等，營養因素，物理因素，生活習慣因素，免疫因素相關[4]。

祖國醫學將骨質疏松稱之為“骨痿”“骨痹”“骨枯”。《素問·痿論》云：“腎主身之骨髓……腎氣熱則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿。”中醫認為此病的病因病機是由于肝腎虛而致髓內空，髓內空不能養骨而致骨痿。在中醫看來，虛勞腎衰是骨質疏松發生的根本原因，特別是老年人陽氣漸衰，很容易造成腎陽虛。中醫對于骨質疏松是存在一套理論體系的，單純的補鈣是很難對骨質疏松進行改善的，而應該針對病因，補虛為實，方能益氣補腎，通經入髓，補血生骨。近年來，國內學者研究發現骨礦含量隨著年齡的變化規律和中醫學所記載的腎中精氣盛衰的變化規律有著驚人的一致性。這充分說明中國傳統醫學有關“腎藏精，主骨生髓”的理論是正確和科學的。而且有臨床研究[5]表明中醫的溫腎補陽法對原發性骨質疏松癥具有良好的止痛效果。因此，中醫藥防治骨質疏松癥多從補腎入手[6]。

2 溫腎法防治骨質疏松癥的作用機制研究

目前，沒有非常滿意的藥物可以徹底地治療骨質疏松癥，中藥采用了整體治療的方法，有著獨特的優勢[7]。沈馮君等[8]認為，溫腎法能“祛癖生新”，具有促進毛細血管再生，促進成骨細胞VEGF的表達和生成，而血管內皮生長因子(VEGF)是日前己知的對血管生成具有調節作用的細胞生長因子中最為重要的一種，在骨組織的生長發育與修復過程中均起著重要作用，并且補腎中藥可明顯降低破骨細胞的骨吸收活力。根據近年來的實驗研究，中藥防治OP的作用機制可能是：1)具有性激素樣作用；2)增加骨細胞性激素受體的敏感性；3)抑制過量NO的生成，抑制細胞衰老物質的生成、抗活性氧自由基對OP的損傷、阻斷抗炎因子(如PGE2等)產生，從而影響骨代謝；4)調節局部細胞因子(IL-1，IL-6，1L-11，TNF-a，TGF-R等)釋放，影響成骨細胞和破骨細胞的增殖分化使機體代謝處于骨形成大于骨吸收的正平衡狀態；5)影響OP相關基因(如腸道內CadBP-D9KmRNA)表達;促進骨中Ca，P及其它微量元素(Mg，Mn，Cu，Zn等)的平衡[9]。

3 具有溫腎陽功效的中藥對治骨質疏松的治療作用

現代藥理研究[10]表明補腎藥物均有不同程度的興奮垂體—腎上腺—性腺系統作用，與骨代謝密切相關，雌激素有增強成骨作用，雄激素有促進蛋白質合成，促進骨基質增加及鈣磷沉積的作用。

3.1 單味中藥 具有溫腎陽功效的中藥在防治骨質疏松癥有明顯效果，如骨碎補、補骨脂、杜仲、蛇床子、肉蓯蓉等。

李展春等[11]發現中藥骨碎補可以增加去卵巢后骨質疏松大鼠的骨密度，改善微結構，提高生物力學性能，對實驗動物的骨質疏松有治療作用。有研究[12]表明骨碎補中的總黃酮可明顯抑制骨質疏松大白兔的骨吸收，減少骨量丟失，促進骨形成，增加骨密度，促進生理性骨礦化，改善骨質量和骨微結構的作用。

宋芹等[13]研究表明補骨脂提取物能有效和安全地抗骨質疏松。補骨脂提取物對正常大鼠股骨、脛骨骨密度未見明顯增強作用，同時未見明顯毒性，但能明顯增加骨質疏松大鼠股骨骨密度，明顯減少尿鈣的排出量，保持體內足夠的鈣含量。

李森等[14]采用杜仲籽總苷抗糖皮質激素所致的骨質疏松，對小鼠體質量、臟器指數、血液生化指標、血液學指標和骨力學等產生較大影響。杜仲籽總苷可對抗糖皮質激素所致骨質疏松小鼠體質量的降低，能非常顯著性增加其股骨骨折應力，其大劑量可增強壓碎力，從而提示杜仲籽總苷對骨質疏松病人有較好的治療作用。

激素替代療法(HRT)是預防和治療絕經后骨質疏松癥的主要方法之一。HRT在臨床上的應用已有50多年的歷史，它可明顯降低絕經后骨折的發生率，但長期應用可能增加子宮內膜增生或癌變以及乳腺癌的發病危險[15]。鮑君杰等[16]研究發現蛇床子素具有預防骨質疏松的作用，其對去卵巢12周后的骨質疏松大鼠具有一定的治療作用，蛇床子素可提高血清Ca+濃度，明顯增加骨密度，改善骨顯微結構，降低骨折發生率間度,但由于造模時間相對較短，對于骨結構進一步破壞的骨質疏松是否有治療作用，有待進一步研究。

肉蓯蓉具有補中、入肝、滋腎、壯陽、潤腸、通便之功效。肉蓯蓉中苯乙醇總甙、麥角甾苷、甜菜堿均具有雄激素樣作用。有實驗研究[10]發現肉蓯蓉含藥血清可誘導骨髓間充質干細胞(BMSCs)向成骨細胞分化,分別作為組織工程的種子細胞和誘導因子對治療骨質疏松、骨折不愈合將有良好的前景。盡管目前以單味中藥或復方中藥誘導BMSCs向成骨細胞分化取得成功，但具體分子機制目前還不明確。通過蛋白質組學研究可以分析此過程中相關蛋白質組差異，建立功能蛋白質組學，以期對腎主骨的理論進行新的詮釋。

3.2 中藥復方 有研究[17]表明中藥復方相對于單味中藥來說，中藥之間的相勻配伍更能發揮藥物的作用。中藥復方能夠防止由卵巢切除、糖皮質激素、雄甲酸誘導等導致骨質疏松大鼠的骨量丟失，其作用可能是通過中藥對機體多部位的影響，對骨代謝多層次的調節而實現的。

莫可元等[18]證明復方參仲口服液能改善維甲酸所致的大鼠骨質疏松。相比較于空白組，復方參仲口服液治療的大鼠骨質疏松有明顯的拮抗作用。復方參仲口服液可對抗維甲酸的抑制體質量的作用，提高大鼠骨干重量及骨密度，改善堿性磷酸酶含量及骨組織形態使骨小梁個數增多。

石晶等[19]發現健腎方沖劑可防止去卵巢后的骨吸收。治療組的骨密度和血清E2含量明顯高于模型組,而IL-6則明顯低于模型組。其機制很可能是健腎方沖劑提高體內E2含量，E2含量的提高，使IL-6分泌細胞活性下降，IL-6分泌減少，從而抑制骨吸收。

有研究[20]表明仙靈骨松膠囊可能通過對機體的全身性、多環節作用來防治骨質疏松。骨密度(BMD)的變化,是判斷骨質疏松骨丟失率及藥物治療的重要客觀依據。仙靈骨松膠囊治療骨質疏松大鼠后其BMD及腰椎壓縮載荷、股骨三點彎曲載荷較對照組顯著提高,尤以股骨明顯。經仙靈骨松膠囊治療后大鼠的血清堿性磷酸酶顯著下降，顯示出仙靈骨松膠囊具有抑制骨吸收、降低骨轉換率從而減少骨量的丟失，可對抗高轉換型骨質疏松。

胡靜等[21]發現牡蠣鈣補腎中藥復方可使股骨骨密度明顯上調，骨組織BMP-4、Smad5蛋白表達，下調Smad6蛋白表達，這可能是其防治骨質疏松癥的重要機制之一。與模型空白組比較，牡蠣鈣補腎中藥復方各劑量組股骨骨密度顯著升高,骨組織BMP-4、Smad5蛋白表達水平明顯升高，Smad6蛋白表達水平明顯降低。

4 討論

西藥治療骨質疏松，不宜長期服用，而治療骨質疏松癥是需要長期分階段用藥的，所以現在大家都把目光瞄向了中醫藥，而從腎論治現已經成為中醫治療骨質疏松癥的主流治療方法。祖國醫學以“補腎壯骨、填精益髓”為治則，運用補腎中藥治療骨質疏松癥[22]。臨床和實驗都取得了不錯的成果，但同時也面臨諸多問題：1)長期使用中藥會導致毒副作用，關于此方面的研究和報道非常少。2)用藥的時候，必須有所選擇、變通，不可濫用補腎藥物，亦不拘泥一方一法，要知腎虛雖為本病的主要病機，但有些患者久病、多病，兼病、兼證很多，臨證之時當做到知常而達變，才能取得良好的療效。3)實驗條件和水平參差不齊，實驗研究的可比性、重復性差。4)各自為陣，彼此之間缺乏合作和更深入的研究。5)有些實驗研究存在夸大和弄虛作假的情況[17]。

現在，我們已經發現溫腎法治療骨質疏松癥的作用機制不是單一的，而是多途徑、多靶點的。應用此法來治療骨質疏松癥具有西醫藥治療不可比擬的優勢，其前景相當廣闊[23]。然而雖然溫腎法治療骨質疏松癥的研究已經取得一些成果，但治療機制還不完全明確，因此要利用我國的中醫藥資源優勢，結合傳統中藥理論及現代藥理學試驗，通過不斷的實驗、臨床驗證，將中草藥治療骨質疏松癥的有效成分、制劑工藝和臨床藥理作用等研究透徹，早日造福患者[24]。

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