以中醫透邪思想分析EGFR抑制劑療效與其所致皮疹的相關性

王 邈,何俗非,指導：賈英杰,李小江

(1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193)

近年來，以表皮細胞生長因子受體(EGFR)為靶點的腫瘤靶向藥物如厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔單抗等治療多種實體瘤如非小細胞肺癌、大腸癌、卵巢癌等的臨床研究發現，此類藥物所致皮疹的發生及分級與藥物療效相關，即發生皮疹的患者生存期較長，且皮損的嚴重程度分級越高，療效越好，總生存期越長。更有學者[1-2]據此提出將皮疹作為評價和監測此類藥物療效的預測指標。中醫理論中，惡性腫瘤多由痰濁、熱毒、血瘀等病邪相互搏結而成[3],病位深達臟腑、血分。筆者溫習經典，覺靶向藥物所致皮疹恰是清透邪毒，使其由里出表，由臟腑達于經絡、肌腠的過程，即透邪之表現。透邪法是一種因勢利導使內郁之邪由深出淺，由里向外透達的治療方法，透邪思想可追溯至《內經》時代，在溫病學中得以完善和發揮。現就其學習體會討論如下，以期對腫瘤的中醫治療有所助益。

1 透邪法淺探

《內經》中透法已見論述，《素問·六元正紀大論》云“火郁發之”。王冰注：“火郁發之，謂汗令疏散也。”即使內伏的郁熱從衛表由汗而解。《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證并治第一》第17條曰“夫諸病在臟，欲攻之，當隨其所得而攻之，如渴者，與豬苓湯，余皆仿此”。尤在涇釋之“無形之邪，入結于臟，必有所據；水、血、痰、食，皆邪藪也。如渴者，水與熱得，而熱結在水，故與豬苓湯利其水，而熱亦除；若有食者，食與熱得，而熱結在食，則宜承氣湯下其食，熱亦去，若無所得，則無形之邪，豈攻法所能去哉。”可見仲景在治療病位在里的疾病時，重視而給邪以出路的方法。至明清時期，溫病學家葉天士創立衛氣營血辨證，于《溫熱論》中提出“在衛又可透風于熱外，流連氣分者可冀其戰汗透邪，入營尤可透熱轉氣，入血直須涼血散血”“急急透斑為要”的治療法則。吳鞠通對透邪法又有發揮，所創青蒿鱉甲湯以青蒿鱉甲相配可透陰分之伏邪從少陽而出。

2 中醫對于皮疹的認識

關于皮疹病機的研究，《素問·生氣通天論》中有“汗出見濕，乃生痤痱”“勞汗當風，寒薄為 ，郁乃痤”的描述，言外邪郁于肌表而致皮疹。后世在里熱發疹方面頗有認識。余霖在《疫疹一得》中提出疫疹“由乎淫熱，侵及肺胃，布散十二經所致”。陸子賢在《六因條辨》中論：“斑為陽明熱毒，點大而色鮮；疹為太陰風熱，點細而色紅”。章虛谷言“斑從肌肉而出，屬胃；疹從血絡而出，屬肺”，從病位深淺方面又對斑疹作一補充。葉天士言：“再有一種白 ，小粒如水晶色者，此濕熱傷肺”，提出了白 這種突出于皮膚表面的細小白色皰疹多為濕熱郁蒸所致。在皮疹與預后關系方面，《溫熱論》言“凡斑疹初見……又宜見而不宜多見……斑疹皆是邪氣外露之象，發出宜神情清爽，為外解里和之意；如斑疹出而昏者，正不勝邪，內陷為患，或胃津內涸之故”。斑疹外發，標志著營血分之邪熱有外達之機，然如斑疹外發過多過密，又說明營血分熱盛毒重，故斑疹又宜見又不宜多見。當正氣不足，或胃津枯涸時，斑疹的預后不佳。白 的出現亦為濕熱外達的表現，葉天士言“邪雖出而氣液枯也，必得甘藥補之”。王孟英提出“清其氣分之余邪”“甘濡以補之”的治療法則，提示疹出后仍不能忽略余邪。

3 療效與皮疹的相關性

目前發現EGFR抑制劑(主要包括以厄洛替尼，吉非替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑，及EGFR單抗如西妥昔單抗等)療效與皮疹存在相關性。其所致皮疹以痤瘡樣皮疹/丘疹膿皰性皮疹最為常見，干燥病次之，后者可能發展為慢性角化性濕疹。目前西醫學對于療效及皮疹的相關性尚無公認的解釋，有觀點推測其相關性因療效、皮膚反應均與血藥濃度呈線性關系所致，即二者本身無本質聯系，但對于厄洛替尼的藥理學研究并未發現其活性代謝物的濃度與皮疹存在顯著性相關，從而否定了以上觀點[2]。

從中醫學角度，此類藥物療效與皮疹的相關性是有合理解釋的。惡性腫瘤屬“ 瘕積聚”范疇，其病位深達臟腑，氣血同病，在本虛的基礎上，由各種病理產物相互搏結而成。EGFR抑制劑引起皮疹的過程，以透邪思想分析，是使深入營血、臟腑的邪毒向外透達，淺出體表的過程。其益處有3:1)邪從表解，里氣因和。取《傷寒論》“上焦得通，津液得下，胃氣因和”之意；2)使相互博結的邪氣分離，如痰濕與熱，濕為陰邪得溫則化，病痰飲者亦需溫藥和之，而熱邪則需苦寒藥驅除，在治療中難免矛盾。若能用透法使邪熱出表，則無苦寒有礙化濕之弊，又能使濕熱分離，逐一消散；3)通過皮疹的顏色、形態、分布有助于了解體內邪氣的性質和邪正盛衰，以助于進一步的治療。

4 體會

中醫藥在治療惡性腫瘤方面已取得一定的療效。在祛邪法的應用上，以解毒化瘀、消痰軟堅最為多見,而將透邪法應用于腫瘤的中醫研究僅見于白血病的治療方面[4-5]。EGFR抑制劑雖為西藥,但以中醫學理論分析，其具有某些中藥透邪的功效，藥理不同，殊途同歸，筆者粗淺，試想若將透邪法合理地應用于正不甚虛，邪有外達可能的惡性腫瘤患者，或可取得更佳的療效，從而提高其生活質量，延長其壽命，有待臨床驗證。

[1]方振威,翟所迪.埃羅替尼的療效與其所致皮疹的相關性[J].藥物不良反應雜志,2007,9(6):397-400.

[2]丁燕,劉謙,南娟,等.厄洛替尼引起非小細胞肺癌患者發生皮疹的病理機制、臨床意義及其治療[J].中國肺癌雜志,2009,12(12):1330-1336.

[3]周仲英.中醫內科學[M].北京:中國中醫藥出版社,2003:466-468.

[4]唐志宇,黃天藝.透邪法治療白血病微小殘留病芻議[J].現代中西醫結合雜志,2008,17(12):1810-1811.

[5]孫晶晶.試論透邪法在急性白血病中的應用[J].光明中醫,2010,25(4):595-596.