洋地黃強心苷類藥在充血性心力衰竭治療中的臨床研究進展

程 芳，王 怡

(天津中醫藥大學中醫藥研究院，天津 300193)

充血性心衰疾病(Congestive Heart Failure，CHF)是心臟不能提供靜脈回流及身體組織代謝所需的血液而發生的疾病，是各類心臟病發展到終末階段所表現出來的一種臨床綜合征，是各種心臟病的嚴重階段，A1B3C3為最終乙醇提取工藝。

是心臟病人中死亡的主要原因[1]。200年前William Witbering開始將洋地黃應用于治療心力衰竭，后來洋地黃被廣泛應用，至今它的價值在臨床上還廣為重視[2]。本文就心衰以及洋地黃強心苷類藥治療心力衰竭近年來的發展和應用做一闡述。

1 充血性心力衰竭及其發展

充血性心力衰竭(簡稱為心力衰竭或者心功能不全)，由于原發性的心臟疾病導致的心肌收縮功能明顯減退，心排血量降低，同時左心室舒張末壓升高，在臨床上表現為肺瘀血和周圍循環灌注不足,或者兩者不同程度的同時存在，并由此引發一系列癥狀和體征[3]。一般的誘因有心肌病變、心臟負荷過重、心室充盈受限，如心肌炎、主動脈狹窄、肺動脈狹窄、瓣膜關閉不全、限制性心肌病、心包大量積液或者縮窄等。還有妊娠、過度勞累、從靜脈內快速且大量的補液等因為過度的加重已經發病心臟的負擔，也可誘發心力衰竭[4]。心衰的具體發生機制很復雜，近年來很多研究表明，其發生和發展的基本機制是心室的重塑，主要的以心肌細胞肥大、心肌細胞凋亡和心肌細胞外基質的變化為特征。

目前由顧東風教授主持的中國心血管健康多中心合作研究顯示：中國慢性心衰患病率為0.9%，中國現有慢性心衰患者400萬[5]。隨著人群年齡的增長慢性心衰患病率顯著上升，75歲以上的老年人發病率在10%[6]。根據Framing-ham研究結果：心衰5年存活率男性為25%，女性為38%，嚴重心衰病人一般存活不到1年。我國的CHF患者死亡率為20%～50%，60%的患者生存期在5年內。診斷心力衰竭主要通過詢問原有心血管病病史，檢查心力衰竭的臨床表現，做一些相應的輔助檢查[7]。對于就診的CHF病人，臨床上應在最短的時間做出評估和診斷。

2 心力衰竭的一般治療

CHF的治療往往從去除誘因和基本病因，減輕患者心力衰竭的癥狀入手，減輕心肺負荷，加強心肌收縮力，通過藥物、手術和必要的心理治療來改善心臟功能，以及進行一些支持療法與對癥治療。而臨床上大多數患者主要采用的治療手段是藥物治療，因此選擇個體化藥物治療方案是CHF治療成功的關鍵[8-9]。目前，CHF的藥物治療原則已經從過去的“三聯療法”“四聯療法”發展到“五聯療法”，即使用包括血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)，Β-受體阻滯劑、醛固酮抑制劑、利尿劑及洋地黃在內的藥物治療。

3 洋地黃強心苷類藥物特點及治療心力衰竭的機制

強心苷是一類具有選擇性強心作用的藥物，又稱強心配糖體，是對心肌有興奮作用且具有強心生理活性的幽體化合物，能加強心肌收縮，心脈加速強心普是最常用的一類強心藥，主要用于治療充血性心力衰竭。全世界發現的強心苷主要分布在17個科，70-80個屬的數百種植物中[10-11]。植物界存在的強心苷種類很多，而玄參科的洋地黃屬在我國較常見。強心苷在洋地黃等有毒植物中含量最多。洋地黃類藥物制劑品種很多，臨床上常用的有兩類[12]。一類為速效型制劑，主要以西地蘭為代表；另一類為緩效型制劑，主要以地高辛、洋地黃毒苷及洋地黃葉為代表。兩種藥物的作用機制大體相同，其差別在于吸收與排泄，作用發生的緩急、持續作用時間的長短及給藥方式等方面。

洋地黃強心苷類藥物在臨床上應用已有200余年，隨著分子生物、細胞生物學及基因工程的深入研究，新的理論和治療觀點不斷涌現，對藥物也在不斷進行重新評價。但在臨床應用方面，洋地黃強心苷類藥物仍然是經典藥物之一。此類藥的特點是增強充血性心力衰竭心臟的收縮能力卻不增加心肌耗氧量，其最大的缺點是治療劑量同中毒劑量接近，因此臨床使用中安全性差，且容易導致致命性的心律失常[13-14]。80年代的統計資料顯示，地高辛臨床應用雖然廣泛，但心功能不全發生率和死亡率卻仍然很高，因此科學界提出對其藥理作用機制重新進行研究與評估。由強心苷研究協作組(Dighali，Investigation Group，DIG)對其藥理作用進行研究，其研究結果對臨床應用做出了指導性意見。

洋地黃強心苷類藥物用于治療充血性心力衰竭的具體作用機制目前還沒有完全研究清楚，大多認為是強心苷類藥物同心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶(鈉泵)的Α亞基上的內源性洋地黃物質結合部位結合，從而抑制鈉泵，心肌細胞內過多的Na+不能泵出到細胞外起作用，引起心肌細胞內Na+濃度升高。由于細胞膜上存在Na+-Ca2+交換機制，因此心肌細胞內大量的Na+被泵出心肌細胞外，而細胞外的Ca2+進入心肌細胞內，這時細胞內可利用的Ca2+濃度升高，導致心肌細胞的興奮—收縮偶聯作用加強，表現出心肌收縮力加強。Hanninen的研究結果表明[15]，應用洋地黃治療可以顯著改善心肌的收縮功能，增加運動耐量和次極量運動耐量，從而改善患者的預后。

4 適應證和禁忌證

適應證：引起充血性心力衰竭的原因很多，特別是低排血量型心衰，使用洋地黃主要在于加強心肌收縮力。非洋地黃引起的室上性心動過速、房顫、房撲等快速型室上性心律失常，特別是伴有心衰的患者更加適用。

禁忌證[16]：洋地黃應用過量，洋地黃應用過敏者，缺氧、缺血或代謝毒物所致耗竭性心衰并不適用，且易導致中毒，由于低鉀所引起的心律失常，應用洋地黃之前應糾正電解質紊亂，否則禁用。

5 不良反應

由于心衰患者住院的時間一般都很長，長期使用洋地黃會引起中毒，發生率為20%。中毒主要表現為心臟反應，室性心動過速、房室傳導阻滯、室性早搏；其他反應主要有胃腸道反應如惡心、嘔吐、厭食等；神經系統反應如眩暈、失眠、精神錯亂、視覺不正常等。但老年人應用洋地黃中毒表現的癥狀表現有輕微頭暈、頭痛、口周及兩手感覺異常等神經系統的癥狀，出現這樣的情況應同神經系統疾病加以鑒別。結果診斷為洋地黃中毒者，應該立即停藥。如伴有低鉀血癥或低鎂血癥，應及時進行電解質檢查，當病情嚴重時，應立即采取治療，如采用地高辛抗體[17]。

6 結語

在過去的兩個多世紀中曾有不同種類的洋地黃強心苷用于臨床，但目前我國最常用的是口服地高辛，且地高辛是惟一一個有循證醫學臨床試驗的強心苷。關于地高辛的劑量問題，以往認為小劑量無效，必須達到“洋地黃化”才有作用。目前認為地高辛的治療濃度與正性肌力間呈線性關系，即小劑量地高辛可以改善心衰患者的左室功能，還可糾正其神經內分泌紊亂[18]。地高辛主要通過腎臟排出，老年人和腎臟功能損害的患者，應該減少地高辛的使用劑量，一般是正常劑量的1/2～1/3之間，如果醫院有條件的話最好能做地高辛血清濃度的檢測，進一步指導治療用藥。總之，心力衰竭治療中使用洋地黃類藥物的意義在于改善癥狀，提高生活質量，但尚無提高存活率和改善預后的有力證據。

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