2型糖尿病患者合并尿路感染的病原菌特點和耐藥性

陳 宇 劉東方 李 榮 龍 敏 王 波 程 偉 (重慶醫科大學附屬第二醫院,重慶 400010)

糖尿病患者患尿路感染(UTI)的概率是正常人的 10倍〔1〕。但 2型糖尿病(T2DM)的存在究竟給 UTI帶來了怎樣的變化缺乏系統的比較和深入研究。本文旨在對 T2DM伴 UTI的臨床特點、致病菌及耐藥性特點與單純UTI進行比較分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集我院 2002年 1月 1日至 2009年 12月31日所有符合 T2DM UTI診斷的患者,并且隨機抽取此 8年間不患有 T2DM的單純UTI病例。選擇病例時均除外合并其他重要系統感染,除外泌尿系手術、結石、嚴重畸形及囊腫,除外嚴重臟器受損(尤其腎臟)及合并糖尿病急性并發癥如糖尿病酮癥、糖尿病高滲性昏迷等病例,同時除外各種因素所致小便不能自理的病例,女性患者除外外陰及陰道炎癥、妊娠,男性除外前列腺肥大,盡量排除其他引發泌尿系感染的干擾因素。

1.2 方法

1.2.1 T2DM、UTI及無癥狀性菌尿(Asymptomatic bacteriuria,ASB)診斷標準 T2DM采用 1997年 WHO T2DM診斷標準。UTI:(1)正規清潔中段尿(要求尿停留在膀胱中 4～6 h以上)細菌定量培養,菌落數≥105/ml;(2)清潔中段尿沉渣鏡檢白細胞 ＞5個 /HP〔2〕;具備上述(1)、(2)兩項確診。如無(2)項,則應再作尿菌計數復查,如仍≥105/ml,且 2次的細菌相同者,可以確診。(3)做膀胱穿刺尿培養,細菌陽性(不論菌數多少)亦可確診。(4)作尿菌培養計數有困難者,可用治療前清晨清潔中段尿(尿停留于膀胱 4～6 h以上)正規方法的離心尿沉渣革蘭染色找細菌,如細菌 ＞1個/油鏡視野,結合臨床尿路感染癥狀可以確診。ASB:無全身及任何泌尿道感染癥狀:連續 2次或2次以上清潔中段晨尿培養每毫升含菌量≥100 000菌落形成單位(10CFU/ml),且為同一種細菌〔3〕。

1.2.2 調查方法 利用病例查詢系統得到 2002年 1月 1日至 2009年 12月 31日 8年間所有符合要求的病例,其中 T2DM伴 UTI患者288例及單純UTI患者 405例,分別檢出菌株 320株、418株,分析這兩組病例的臨床特點及致病菌、耐藥性的異同,并找出導致差異的可能因素。

1.3 統計方法 采用 SPSS13.0統計軟件,計量資料用±s表示,采用 t檢驗;計數資料用率表示,采用 χ2檢驗。

2 結 果

2.1 臨床特點 T2DM伴 UTI組 ASB比例明顯高于 UTI組(χ2=38.252,P＜0.001),平均住院 15.98 d,長于 UTI組12.83 d(t=2.916,P=0.004),平均年齡高于 UTI組(t=8.179,P＜0.001)。兩組患者均以女性患者為主(χ2=8.648,P=0.003)。本文規定凡同一時期使用兩種及以上不同抗微生物藥物為聯合應用,否則為單聯用藥。T2DM伴 UTI組聯合應用抗生素高于 UTI組(χ2=16.674,P＜0.001)。T2DM伴 UTI組 TG水平明顯高于 UTI組(t=2.278,P=0.024),而 TC、HDL及 LDL檢測結果比較差異無統計學意義。T2DM伴 UTI組BUN及血 Cr(t=4.516,P＜0.001)高于UTI組。T2DM伴 UTI組收縮壓升高患者比例高于UTI組,舒張壓升高比較差異無意義。依據第 7版《實驗診斷學》規定,血常規分析中當滿足WBC＞10×109/L或者 N%＞75%時為血象升高,兩組間感染時血象升高率比較無統計學意義(P＞0.05)。兩組病例均采用測腋溫方法,依據第 6版《臨床診斷學》:當 T(腋溫)＞37.3℃時表示體溫升高,兩組間體溫升高率見表 1。

2.2 致病菌 對檢出株數＞5的病原菌分析其構成比差異,兩組主要病原菌均為 G-桿菌,致病率組間比較無統計學意義。兩組均以 E.coli為分布最多細菌,致病率分別為(T2DM伴 UTI組 53.4%,UTI組 59.3%),但無統計學意義(χ2=2.842,P＞0.05);E.coli的產超廣譜 β-內酰胺酶(ESBLs)菌株分布 T2DM伴 UTI組為 117/142(82.4%),UTI組為 150/211(71.1%),二者差異具有統計學意義(χ2=5.886,P=0.015)。T2DM伴 UTI組真菌(χ2=6.027,P=0.014)、革蘭陽性球菌(χ2=6.636,P=0.010)致病率明顯高于UTI組,而支原體感染率低于 UTI組(χ2=4.747,P=0.029)。其中 T2DM伴 UTI組感染的真菌中白色念珠菌 1%,白色假絲念珠菌 2%,其他真菌 6%;UTI組分別為 1%、1%、3%。T2DM UTI組感染的 G-桿菌除 E.coli外肺炎克雷伯菌 3%、奇異變形桿菌 2%、弗勞地氏枸櫞酸菌 2%,銅綠假單胞菌 1%、其他 G-桿菌 2%;UTI組依次為 3%、2%、1%、2%、1%。T2DM伴UTI組感染的G+球菌中表皮葡萄球菌占 3%、金黃色葡萄球菌4%、糞腸球菌 8%、其他G+球菌 7%;UTI組分別為 1%、2%、11%、1%。以上各種致病微生物組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。T2DM伴UTI組中混合感染率高于 UTI組(χ2=8.780,P=0.003);T2DM伴 UTI有 1例尿路結核患者,但組間比較差異無意義。兩組病原菌致病率分布見表 2。

表1 兩組臨床特點比較(±s)

表1 兩組臨床特點比較(±s)

項目 T2DM伴 UTI組(n=280)UTI組(n=405) t/χ2值 P值年齡(歲) 70.44±10.338 54.79±18.538 8.179 ＜0.001住院天數(d) 15.98±9.42 12.83±5.701 2.916 0.004女性〔n(%)〕 263(91.3) 391(96.5) 8.648 0.003收縮壓高〔n(%)〕 123(42.7) 60(14.8) 67.385＜0.001舒張壓高〔n(%)〕 60(20.8) 54(13.3) 6.888 0.009感染時白細胞升高〔n(%)〕 123(42.7) 153(37.8) 1.707 ＞0.05感染時體溫升高〔n(%)〕 42(14.6) 57(14.1) 0.036 ＞0.05 TG(mmol/L) 1.98±1.229 1.63±1.007 2.278 0.024 TC(mmol/L) 4.66±1.447 4.76±0.949 -0.574＞0.05 HDL(mmol/L) 1.151±0.349 1.154±0.289-0.072＞0.05 LDL(mmol/L) 2.48±1.049 2.71±0.655 -1.866＞0.05 BUN(mmol/L) 6.14±2.627 4.62±1.692 4.984 ＜0.001 Cr(μmol/L) 88.55±30.392 72.85±18.223 4.516 ＜0.001無癥狀菌尿〔n(%)〕 66(22.9) 27(6.7) 38.252＜0.001聯合應用抗生素〔n(%)〕 192(66.7) 207(51.1) 16.674＜0.001

表2 兩組主要病原菌分布比較〔檢出株數(比例)〕

2.3 耐藥性分析 由于病原菌數量較多,本文僅對兩組中E.coli耐藥性進行比較分析。可以看出,T2DM伴 UTI組 E.coli對頭孢吡肟耐藥率低于 UTI組,而氨芐西林、妥布霉素、加替沙星、阿莫西林克拉維酸、呋喃妥因及哌拉西林他唑巴坦耐藥率均較 UTI組高,其余抗生素耐藥率差異均無統計學意義(P＞0.05)。兩組中敏感性最高的抗生素均為亞胺培南、美羅培南。此外,T2DM伴 UTI組中敏感率＞80%的抗生素依次為:頭孢西丁(92.7%)、阿米卡星 (92.7%)、哌拉西林他唑巴坦(91.5%)、呋喃妥因(88.9%)及替卡西林克拉維酸(87.1%);耐藥性 ＞70%的抗生素依次為:氨芐西林(87.2%)、妥布霉素(82.5%)、加替沙星(78.1%)、哌拉西林(78.0%)及復方磺胺(70.4%)。UTI組 E.coli抗生素耐藥率大于 70%的僅氨芐西林。見表 3。

表3 兩組 E.coli耐藥性比較〔耐藥株數(耐藥率)〕

3 討 論

隨著生活水平提高及人們就醫意識增強,糖尿病發病率呈逐年上升趨勢,易合并 UTI已成為共識,T2DM伴 UTI組主要為老年患者,本研究發現 T2DM伴 UTI組平均年齡 70.4歲,而UTI組為 54.8歲,且平均住院天數比 UIT組長。T2DM伴 UTI組與 UTI組比較,血脂主要為TG升高,腎功水平明顯高于 UTI組。血壓表現為收縮壓升高,這與 DM血管病變密切相關。DM患者主要為老年人,隨著年齡增長,機體各系統功能衰退,抗感染能力下降。加之 DM患者免疫功能低下,有體液及細胞免疫缺陷,在T2DM中發現單核細胞的TNF-αRNA水平降低,在血糖控制差的 DM中細菌感染刺激的 TNF-αRNA生成減少〔4〕,由于 DM患者血胰島素水平低下,使淋巴細胞的凋亡增加,從而導致血中淋巴細胞減少,這也是其免疫功能下降的原因〔5〕。DM患者長期糖脂代謝紊亂亦可導致白細胞呼吸爆發能力下降,抗感染能力降低〔6〕,使其更易患有感染類疾病。

本文資料顯示,兩組主要感染人群均為女性,但T2DM伴UTI組男性患病率明顯高于 UTI組(χ2=8.648,P=0.003),女性的生理解剖使其易患UTI,尤其老年女性卵巢功能衰退,性激素水平下降,尿路萎縮,易受損傷,尿道閉合力下降易發生尿失禁。這解釋了兩組中女性患病率均高于男性的現象;而普通人群中男性不易發生 UTI,T2DM的存在使得男性患 UTI的幾率增高。兩組間感染治療前全身癥狀如血象及體溫升高比較無統計學意義,但T2DM伴UTI組患者沒有尿路刺激癥狀或全身癥狀比例明顯高于 UTI組,Geerlings、SUZANNE、Mario〔2,7～10〕等人發現,DM的存在使得患者有更高的患 ASB幾率。據有關研究,UTI、ASB的發生與糖化血紅蛋白水平無明顯相關性,取決于 DM病程長短及嚴重程度,而非血糖控制情況〔11〕。原因可能為 DM患者的泌尿道局部細胞因子的分泌減少且尿路上皮對微生物的黏附性增加,使得 DM患者 UTI及 ASB發生率增加〔7,12〕。Suzanne認為 ASB可以認為是糖尿病并發癥的一種,但 ASB應歸為并發癥仍無定論。ASB及真性菌尿應被積極治療卻被多數學者所認同〔13〕。

對病原菌分析可以看出E.coli為最主要致病菌,T2DM伴UTI組糞腸球菌第二位,這與 Mario〔8〕等人研究接近。E.coli的ESBLs分布率在 T2DM伴 UTI組明顯高于 UTI組。 Suzanne〔13〕等發現雖然葡萄糖的加入使得細菌生長加快,但葡萄糖并不是UTI的危險因素。E.coli的 1型菌毛增加其對 DM患者尿路上皮的粘附性,且尿液中細胞因子白細胞減少,使得 DM患者易發生 UTI、ASB,DM患者白細胞減少在 UTI的發生中亦起了一定作用。Mulvey〔14〕等認為 E.coli 1型菌毛與泌尿道上皮的糖蛋白受體(尿空斑蛋白)黏附,而P型菌毛與腎臟的糖脂受體結合。這些可能是導致 E.coli為最主要病原菌的原因。

T2DM伴 UTI組 G+細菌及真菌感染率高于 UTI組,與 UTI組比較其混合感染率亦明顯升高。T2DM伴UTI組主要為老年人,本文前面所述各方面因素導致其發生感染后通常需抗生素治療的時間更長,且需聯合用藥,抗生素使用不當菌群失調可能為導致糖尿病患者條件致病菌、真菌等感染率增高的主要原因。T2DM伴UTI組中有 1例尿路結核患者,但組間比較差異無統計學意義,并不能得出糖尿病的存在使得尿路結核發病率增加的結論。

對E.coli藥敏結果分析顯示:最敏感抗生素為亞胺培南、美羅培南,均未發現耐藥株,這與梁慶華〔15〕研究結果一致。T2DM伴 UTI組中敏感率 ＞80%的抗生素種類少于 UTI組,而耐藥性 ＞70%的抗生素種類多于UTI組,提示糖尿病的存在使得尿路感染致病菌耐藥譜增寬,耐藥程度加劇。梁慶華〔15,16〕等對 UTI患者病原菌藥敏分析亦發現:隨著第 3代頭孢菌素的大量使用,誘導E.coli產 ESBLs株的發生、檢出率呈逐年上升趨勢。由于產 ESBLs的 E.coli對青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等耐藥率均在 95.00%以上,對喹諾酮類、氨基糖甙類耐藥情況也非常嚴重,加大了臨床治療的難度。針對 E.coli的 1型菌毛疫苗的使用,使得在體外及動物模型中減少了 E.coli對尿路上皮的黏附,降低了猴子 UTI的發生率〔17〕,為 UTI治療指引了方向。

總之,本研究表明,與不伴有糖尿病的單純UTI患者相比,T2DM伴UTI者多為無癥狀菌尿患者,目前無論糖尿病還是非糖尿病患者其尿路感染的主要病原菌是 G-桿菌,其中 E.coli為最主要致病菌;糖尿病患者中G+球菌有增加的趨勢。此外,糖尿病患者真菌感染不容忽視。伴有糖尿病的尿路感染患者病原菌耐藥嚴峻,耐藥譜較普通 UTI患者增寬且耐藥加劇,所需藥物療程長,治療應嚴格遵照用藥指征使用抗微生物藥物。

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