纖溶酶原激活物抑制劑-1與代謝綜合征的相關性

劉 暢 陶曉峰 王 麗 高政南 (大連市中心醫院內分泌科,遼寧 大連 6033)

代謝綜合征(MS)是指伴有胰島素抵抗(IR)的一組疾病的聚集,包括中心性肥胖、糖耐量減低/2型糖尿病、高胰島素血癥/IR、血脂紊亂、高血壓、高尿酸血癥、高凝狀態、脂肪肝、骨質疏松等,最終導致過早發生動脈硬化、冠心病、腦卒中等。以往的醫學研究已經證明,IR是 MS的重要環節,是產生這些疾病的“共同土壤”。近年又有大量流行病學資料發現其他因素包括血管內皮功能、炎癥、高凝狀態等亦與MS相關。其中纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)與代謝性疾病的關系越來越受到關注。本文擬通過對 MS患者和健康人血漿 PAI-1水平的比較分析,進一步了解 PAI-1與 MS的關系。

1 材料與方法

1.1 研究對象 所有實驗資料和數據皆取自我市獐子島流行病學調查資料,參與流調者共 1 027人。MS的診斷標準采用國際糖尿病聯盟(IDF)關于MS的全球統一定義,具體內容如下:中心性肥胖(中國人腰圍男性≥90 cm,女性≥80 cm或 BMI＞30 kg/m2)加上下列任意兩項:高甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L或針對這一血脂異常的特殊治療;低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),男性 ＜1.03 mmol/L,女性 ＜1.29 mmol/L或針對這一血脂異常的特殊治療;SBP≥130 mmHg或 DBP≥85mmHg或正在治療的已診斷的高血壓;空腹血糖≥5.6 mmol/L或既往診斷過的 2型糖尿病。符合以上標準的 MS患者共 53例,其中男性 22例,女性 31例。另外隨機選取健康對照組 75例,其中男性 40例,女性 35例,所有入組者的血糖、血壓、血脂均正常。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 由專人記錄所有受試者的年齡、性別、飲食習慣、煙酒史、高血壓病史等一般臨床資料,測定身高、體重,計算體重指數 BMI。

1.2.2 指標測定 受試者經 12 h過夜空腹,抽取肘前靜脈血檢測各種指標包括空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、TG、HDLC、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)、空腹血胰島素(FIns)、PAI-1水平,采集尿液測定尿微量白蛋白(UAB)和尿肌酐(UCr)。PAI-1檢測采用ELISA檢測試劑盒。其他指標均按臨床常規檢測。

1.3 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件。按分組情況對各組的計量資料進行正態性檢驗。計量資料水平采用±s表示,組間比較采用 t檢驗。參數間進行直線相關分析。

2 結 果

2.1 兩組檢測指標水平比較 MS組的 PAI-1、FPG、2hPG、TC、TG、UA、FIns、UAB、UCr均 高于正 常對照組 (P＜0.01,P＜0.05)。見表 1。

2.2 相關性分析 將 MS組患者的 PAI-1與其他指標進行直線相關分析,發現 PAI-1和 FIns水平呈正相關(r=0.248,P=0.008),而 與 BMI、FPG、2hPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA、UAB、UCr均無顯著相關性。

表1 代謝綜合征組與對照組各檢測指標比較(±s)

表1 代謝綜合征組與對照組各檢測指標比較(±s)

與對照組比較:1)P＜0.05,2)P＜0.01

指標 MS(n=53) 對照組(n=75)年齡(歲) 54.04±15.80 47.55±12.28 BMI(kg/m2) 32.98±2.58 22.99±3.07 FPG(mmol/L) 6.59±1.782) 5.02±0.44 2hPG(mmol/L) 10.30±3.912) 6.56±0.69 TC(mmol/L) 5.48±0.961) 4.03±0.69 TG(mmol/L) 2.35±1.132) 0.84±0.32 HDL-C(mmol/L) 1.24±0.33 1.48±0.35 LDL-C(mmol/L) 2.85±0.74 2.09±0.56 UA(μmol/L) 346.00±84.112) 266.29±55.71 FIns(μIU/m) 13.94±6.742) 4.92±2.31 PAI-1(ng/ml) 36.49±18.462) 13.47±7.15 UAB(mg/dl) 4.30±8.282) 1.13±1.71 UCr(μmol/L) 13 175.86±5 420.841)14 320.50±7 475.83

3 討 論

PAI-1活性改變是纖溶活性改變的主要決定因素〔1〕。研究表明,2型糖尿病患者,存在有 PAI-1的增高和纖溶機制異常〔2～4〕。 Festa等〔5〕在胰島素抵抗動脈粥樣硬化研究 (IRAS)中,通過測定 C-反應蛋白(CRP)、纖維蛋白原(FIB)、PAI-1,對1 047個非糖尿病人 5年內的糖尿病發病率進行隨訪研究,發現 5年后發生糖尿病患者(n=144)的 FIB、CRP、PAI-1水平均較未發生糖尿病者高,且轉變為糖尿病的相對危險隨炎癥標志物基礎濃度的增加而明顯增加。當調整體脂(BMI或腰圍)或胰島素敏感性(ISI)(用靜脈葡萄糖耐量試驗評估)后,CRP、FIB與糖尿病發病率的相關性明顯下降,PAI-1與糖尿病發病率的相關性卻沒有明顯變化。而通過 Logistic回歸分析,包括年齡、性別、人種、BMI、ISI、體力活動、糖尿病家族史等多種因素在內,PAI-1仍然與 2型糖尿病的發病明顯相關,提示PAI-1對 2型糖尿病的預測獨立于 IR和其他已知的危險因素。

本研究結果顯示 MS患者的 PAI-1水平較正常人明顯增高。本研究選定的 IDF關于MS的診斷標準,其必要條件是中心性肥胖,Mariv等〔6〕對 24例肥胖者和 16例瘦者進行對照研究,于試驗開始時和肥胖組減肥 3個月后分別測量腹部和股部脂肪 PAI-1的表達及血漿 PAI-1、TG、Ins、IR的水平,結果發現,肥胖者腹部皮下脂肪PAI-1mRNA的含量高于瘦者,并與血漿PAI-1、IR的標志物呈正相關。腹部皮下脂肪 PAI-1表達可從根本上促進血漿 PAI-1的增加,減肥后血漿和腹部皮下脂肪PAI-1明顯降低。這可能是 MS患者血漿PAI-1水平升高的一個重要因素。胰島素水平、血脂水平等因素可直接作用于 PAI-1基因上的DNA調控順序(如啟動子區的糖皮質區激素反應元件),刺激基因轉錄,使 mRNA水平增加或穩定性增強,從而通過增加 PAI-1基因表達使 PAI-1活性升高〔7〕。 Lemne等〔8〕對75名臨界高血壓(DBP=85～94mmHg)病人的研究表明,臨界高血壓者 PAI-1水平升高,但血壓升高引起 PAI-1增加的具體機制目前尚不明確。此外,白介素 6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、游離脂肪酸(FFA)、極低密度脂蛋白(VLDL)等與MS相關的物質亦刺激 PAI-1生成,高血糖狀態時亢進的氧化應激亦與 PAI-1產生的調節有著緊密的聯系。以上因素都會導致 MS患者的 PAI-1水平升高。

本研究對 MS組的PAI-1水平與其他因素的相關分析中,僅發現PAI-1與FIns呈正相關。高胰島素血癥是MS患者臨床特征之一,高胰島素血癥者體內的胰島素和血管緊張素Ⅱ均可誘導脂肪細胞產生 PAI-1。代謝綜合征患者血漿 PAI-1活性明顯升高,PAI-1活性與血漿免疫反應性胰島素水平有明顯相關性,高血糖對 PAI-1活性的影響依賴于高胰島素狀態〔9〕。而本研究結果中未發現 PAI-1與血糖、血脂等其他因素呈獨立相關,亦可能提示在MS患者中,PAI-1水平的升高不是 MS組分中單一因素異常就會引起的,而是多種因素綜合作用的結果。

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2 Vignini A,Nanetti L,Moroni C,et al.A study on the action of vitamin E supplementation on plasminogen activator inhibitor type 1and platelet nitric oxide production in type 2 diabetic patients〔J〕.Nutr Metab Cardiovasc Dis,2008;18(1):15-22.

3 Yu X,Li C,Li X,et al.Rosiglitazone prevents advanced glycation end products-induced renal toxicity likely through suppression of plasminogen activator inhibitor-1〔J〕.Toxicol Sci,2007;96(2):346-56.

4 王 玲,劉 艷,郭 暉.PAI-1啟動子區 4G/5G多態性和 PAI-1抗原含量與 2型糖尿病腎病的相關性研究〔J〕.中國老年學雜志,2007;27(5):1485-7.

5 Festa A,Agostirio R,Tracy RP,et al.Elevated levels of acute-phase protein and plasminogen activator-1predict the development of type 2 diabetes:the insulin resistance atherosclerosis study〔J〕.Diabetes,2002;51(4):1131-7.

6 Mariv A,Alessi MC,Bastelica D,et al.Subcutaneous abdominal,but not femoral fat expression of plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1)is related to plasma PAI-1 levels and insulin resistance and decreases after weight loss〔J〕.Diabetologia,2001;44(11):2025-31.

7 楚新梅,何秉賢 .纖溶酶原激活物抑制劑 1基因多態性與代謝綜合征〔J〕.中華心血管病雜志,2004;32(2):184-6.

8 Lemne C,De Faire U.Elevation of plasminogen activator inhibitor-1 in borderline hypertension is linked to concomitant metabolic disturbances〔J〕.Eur J Clin Invest,1996;26(8):692-7.

9 趙世華,李長貴,苗志敏,等.血漿纖溶酶原激活物抑制物 1與代謝綜合征的相關性研究〔J〕.中華內分泌代謝雜志,2005;21(4):318-9.