非諾貝特治療老年慢性心力衰竭 16例

張志明 孫中華 (青海省人民醫院老年病研究所,青海 西寧 80007)

貝特類治療能夠從阻斷炎癥反應,改善血管內皮功能,可以使心力衰竭患者獲益〔1～5〕。本文探討常規治療與加用非諾貝特對老年慢性心力衰竭(CHF)患者心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 對象 2007年 10月至 2010年 4月本院心內科收治的 32例 NYHAⅡ～Ⅳ級老年 CHF患者,均符合 NYHA診斷標準。年齡 62～75歲,男 24例,女 8例;其中,冠心病 15例,高血壓性心臟病 12例,擴張性心肌病 3例,糖尿病性心肌病 2例。隨機分為非諾貝特組(16例)和對照組(16例),兩組間性別、年齡、心功能分級及基礎心臟病構成差異不顯著(P＞0.05)。

1.2 方法 對照組給予常規標準心力衰竭治療;非諾貝特組在對照組基礎上,加服非諾貝特膠囊(力平之,法國利博福尼制藥公司制造)200 mg,每晚 1次,連續 6個月,分別于治療后 90、180 d隨訪觀察。

1.3 觀察指標 ①臨床心功能評估按NYHA分級標準;②超聲心動圖測量左心射血分數(LVEF)、左室舒張末內徑(LVEDD);③6 min步行距離(6MWD)測定:患者在平直的走廊里盡可能快地行走,測定6 min的步行距離;④甘油三酯(TG)、血尿酸(BUA);⑤監測血常規、肝腎功能、電解質、肌酸激酶等。1.4 統計學方法 采用SPSS13.0軟件,計數資料的比較采用χ2檢驗,計量資料以±s表示,組間比較采用 t檢驗。

2 結 果

治療 90 d時比較兩組的 NYHA分級、6MWD及 TG、BUA水平,非諾貝特組的改善優于對照組(P＜0.05),但兩組 LVEF、LVEDD比較無顯著差異(P＞0.05)。治療 180 d時比較LVEF、LVEDD,非諾貝特組較對照組顯著改善(P＜0.05),見表 1。

表1 治療后90 d兩組心功能和血脂、血尿酸比較(±s,n=16)

表1 治療后90 d兩組心功能和血脂、血尿酸比較(±s,n=16)

與對照組比較:1)P＜0.05

組別治療后 90 d NYWHA分級(n)Ⅰ級 Ⅱ級 Ⅲ級 Ⅳ級6MWD(n)輕度中度 重度TG(mmol/L)BUA(μmol/L)LVEF(%)治療前 治療后 90 d 治療后 180 d LVEDD(mm)治療前 治療后 90 d 治療后 180 d非諾貝特組 31) 10 2 1 111)4 1 1.93±0.41)344±67.21) 36.3±5.3 41.4±4.3 48.3±4.81) 66.3±5.8 63.2±5.5 60.2±5.41)對照組 1 8 4 2 5 10 2 2.66±0.4 546±88.2 37.3±4.7 39.3±5.1 42.2±4.3 64.3±3.8 62.2±4.3 62.8±4.4

3 討 論

心力衰竭是心肌損傷引起心臟結構和功能的變化,最后導致心室射血和充盈功能低下〔6〕。心力衰竭患者在初始心肌損傷后有多種內源性神經激素、體液因子(如交感活性、RAAS系統、腎上腺素、精氨酸加壓素、內皮素、腫瘤壞死因子 α、生長激素、前列腺素、利鈉肽等)被激活,神經激素的長期慢性激活,體液因子干擾心肌細胞活動,促使心肌炎癥反應、心肌纖維化、心室重塑等心肌損傷和心功能損害,后者又進一步激活神經激素形成惡性循環〔7〕。動物實驗研究〔2〕表明非諾貝特對心衰有一定的治療作用,可以延緩心衰進展,非諾貝特對心臟成纖維細胞中骨橋蛋白的表達具有明顯的抑制作用。文獻〔1,3～5〕研究結果均表明非諾貝特可以改善心肌纖維化、左室肥大所導致的舒張性功能不全以及心肌炎癥反應。其機制可能是非諾貝特通過激活過氧化物酶增殖物激活受體α(PPARα),減少炎癥介質的表達,而抑制因左室肥大和心肌纖維化所致心衰的一系列炎癥反應。Huang等〔8〕收集并分離了 3名有癥狀的 CHF患者和12名健康志愿者對照組的外周靜脈血單細胞(PBMCs),體外研究發現 CHF組分離PBMCs黏附到經腫瘤壞死因子α(TNF-α)刺激的人主動脈內皮細胞(HAECs)明顯高于健康對照組。在經 TNF-α刺激的 HAECs加入 200μmol/L非諾貝特共同孵育與未加入非諾貝特相比較,單核細胞黏附顯著降低。結果表明,非諾貝特能抑制 CHF患者血清中血管細胞黏附分子(VCAM)-1和細胞間黏附分子(ICAM)-1的表達。

又有研究〔9〕表明高尿酸血癥與 CHF相關,并和心臟功能指標(最大攝氧量)呈負相關。同時〔10〕,CHF患者的內皮氧化酶活性增加,黃嘌呤氧化酶促進嘌呤轉化為尿酸的作用增強,尿酸產生增多。而研究〔11,12〕提示非諾貝特可以通過促進尿酸排泄來降低血尿酸濃度,并且提示非諾貝特有快速且可逆的降尿酸作用。其機制可能與非諾貝特衍生物通過腎臟旁路途徑增加嘌呤及尿酸碎片的清除,從而降低 BUA的水平有關。非諾貝特不僅調節脂質代謝紊亂,同時改善心肌纖維化、降低心肌炎癥反應,并通過降低 BUA的作用來改善代謝綜合征的各種異常,達到改善心室重構、緩解心衰目的。

1 Ogata T,Miyauchi T,Irukayama Tomobe Y,et al.The peroxisome proliferator activated receptor alpha activator fenofibrate inhibits endothelin-1-induced cardiac fibroblast proliferation〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol,2004;44(Suppl1):S279-83.

2 李文舉.非諾貝特抑制血管緊張素Ⅱ所誘導的.心臟成纖維細胞骨橋蛋白表達升高〔J〕.中國臨床藥理學與治療學,2010;15(11):1211-5.

3 LeBrasseur NK,Duhaney TAS,De Silva DS,et al.Effects of fenofibrate on cardiac remodeling in aldosterone induced hypertension〔J〕.Hypertension,2007;50(3):489-95.

4 Ichihara S,Obata K,Yamada Y,et al.Attenuation of cardiac dysfunction by a PPAR-αagonist is associated with down regulation of redox regulated transcription factors〔J〕.J Mol Cell Cardiol,2006;41(2):318-22.

5 Diep QN,Benkiran K,Amiri F,et al.PPARαactivator fenofibrate inhibits myocardial inflammation and fibrosis in angiotensinⅡ -infused rats〔J〕.J Mol Cell Cardio,2004;36(2):295-9.

6 曾定尹.心力衰竭〔M〕.見:王吉耀 .內科學〔M〕.北京:人民衛生出版社,2005:187.

7 楊水祥,胡大一.心血管熱點薈萃 2009〔M〕.北京:人民衛生出版社,2009:82.

8 Huang WP,Yin WH,Chen JW,et al.Fenofibrate attenuates endothelial monocyte adhesion in chronic heart failure:an in vitro study〔J〕.Eur J Clini Invest,2009;39(9):775-9.

9 Leyva F,Anker SD,Godsland IF,et al.Uric acid in chronic heart failure:a marker of chronic inflammation〔J〕.Eur Heart J,1998;19(12):1814-22.

10 Landmesser U,Spiekermann S,Dikalov S,et al.Vascular oxidativestress and endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure:role of xanthine oxidase and extracellular superoxide dismutase〔J〕.Circulation,2002;106:3073-8.

11 吳 靜.調脂藥物的一枝獨秀-非諾貝特作用及臨床應用〔J〕.實用糖尿病雜志,2005;1(5):59-61.

12 Feher MD,Hepburn AL,Hogarth MB,et al.Fenofibrate enhances urate reduction in men treated with allopurinol for hyperuicaemia and gout〔J〕.Rheumatology,2003;42:321-5.