GLUT4表達調節(jié)與糖尿病相關問題研究

齊玫玫

1 葡萄糖轉運蛋白的概述

葡萄糖轉運蛋白（GLUT）是一類鑲嵌在細胞膜上轉運葡萄糖的載體蛋白質，它廣泛分布于體內各種組織。到目前為止，GLUT家族共確認有13個成員，GLUT4為易化擴散的葡萄糖轉運蛋白(GLUT)，分子量約45～55kU，基本結構是由12個跨膜片段組成,含有2個較大的環(huán)形結構，其中一個定位于第一、第二跨膜節(jié)段的細胞外區(qū)域，另一個定位于第六、第七跨膜節(jié)段的細胞內區(qū)域。其氨基末端及羧基末端均位于細胞膜的胞漿面。GLUT4表達于對胰島素敏感的脂肪細胞和肌肉細胞，胰島素刺激GLUT4轉移到細胞膜上，促進葡萄糖分子的轉運。

2 GLUT4轉運的調節(jié)

GLUT4存在于胰島素敏感的骨骼肌和脂肪細胞中，在基礎狀態(tài)下位于細胞內的貯存囊泡中，不起轉運葡萄糖的作用，僅在胰島素的信號刺激下，才能易位至細胞膜上，促進餐后葡萄糖進入上述組織中儲存起來[1]。近幾年來采用熒光蛋白標記并在活細胞內監(jiān)測GLUT4的運動使GLUT4的轉運研究取得了很大的進展。尤其利用全內反射熒光成像系統(tǒng)的優(yōu)勢，可以對活體脂肪細胞中GSVs的融合事件和動力學特性進行分析[2]，進一步分辨出了GLUT4在膜上的轉運步驟。胰島素對GLUT4轉位過程的影響是可逆的，當胰島素和受體結合解離后，GLUT4回到細胞內特定的囊泡中。胰島素通過調節(jié)GLUT4轉運的速率，使GLUT4在細胞中重新分布，從而改變葡萄糖轉運速率[3-4]。

3 GLUT4表達的調節(jié)

GLUT4表達的調節(jié)主要與高脂飲食、運動、胰島素、胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物等有關。運動誘導的GLUT4轉位和糖攝取主要與激活絲裂原活化蛋白激酶(AMPK)有關[5-6]。在胰島素刺激下,高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠骨骼肌細胞膜GLUT4蛋白表達減少約31%,而通過飲食控制后,骨骼肌細胞膜GLUT4表達明顯提高[7]。有研究表明，運動可通過增加GLUT4的表達來增加胰島素的敏感性[8-9]，根據Soya運動強度的確定依據,通過不同強度的運動實驗驗證了中等強度運動在糖尿病輔助治療中的作用[5-6，10-13]。2型糖尿病人進行45～60min 60%～70%VO2max的運動后，骨骼肌膜上的GLUT4蛋白增加74%，糖運載能力增加，血糖下降。噻唑烷二酮類藥物羅格列酮作為胰島素增敏劑則通過增加GLUT4易位來增加胰島素的敏感性[14]，減輕胰島素抵抗，增加葡萄糖的攝入。

4 GLUT4與胰島素抵抗

2型糖尿病在胰島素抵抗狀態(tài)下，骨骼肌細胞內的GLUT4的表達水平下降[15]。Garvey等研究證實，無論是在糖尿病人還是非糖尿病患者，只要存在胰島素抵抗，GLUT4的數量并無明顯減少，但GLUT4的易位作用發(fā)生了障礙，它們在高密度膜區(qū)異常積累，但不能轉移到細胞膜上。這種現象在骨骼肌細胞和脂肪細胞中均已被發(fā)現。黃頌敏[16]的研究表明，不同濃度的胰島素誘導GLUT4易位的時間有相似性，均發(fā)生在較短時間內。胰島素呈劑量依賴性引起GLUT4易位。證實了GLUT4易位的時間效應。所以胰島素抵抗的機制之一可能是GLUT4分子易位障礙，而不是合成、釋放不足。

5 GLUT4對2型糖尿病慢性并發(fā)癥的影響

5.1 糖尿病心肌病變發(fā)生的因素很多，GLUT4在糖尿病心肌病變發(fā)生中的作用已引起人們越來越廣泛的重視。心肌維持正常的舒縮活動需要很高的能量，因此心肌GLUT表達水平很高，心肌GLUT4在基礎狀態(tài)下絕大多數定位于細胞內儲存膜上，極少數存在于細胞膜表面，在胰島素誘導下可迅速轉位至細胞膜，通過增加細胞膜GLUT4數量易化葡萄糖轉運。國外的研究表明，GLUT4在糖尿病模型大鼠心肌細胞中的表達下調，減少了葡萄糖的跨膜轉運，影響心肌細胞的能量代謝過程，最終引起糖尿病心肌病。

5.2 正常腎小球系膜細胞有GLUT4表達[17]，在腎臟組織中，GLUT4主要分布在血管平滑肌細胞、腎小球系膜細胞、腎小管髓袢升支粗段等。在2型糖尿病的腎小球系膜細胞中，由于GLUT4的表達受抑或易位障礙可能加重了葡萄糖攝取障礙，導致高血糖。高糖可致系膜細胞肥大，細胞外基質增多，腎小球基底膜增厚，出現蛋白尿。因此，推測任何能增加系膜細胞中GLUT4表達、促進GLUT4易位的因素均對糖尿病的腎臟有保護作用。

GLUT4的表達與調節(jié)與糖尿病及其慢性并發(fā)癥關系密切，因此更好的研究它的表達與調節(jié)在糖尿病及其慢性并發(fā)癥發(fā)生中的作用機理，有利于尋找更好的治療策略以及減少糖尿病患者慢性并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率。

6 展望

GLUT4是肌肉以及脂肪細胞中在胰島素作用下的主要的葡萄糖轉運載體，在機體糖代謝中占有重要地位，并且對糖尿病的機理研究以及藥物靶點的選擇都具有重要意義。當前，關于GLUT4轉運的研究取得了很大的進展。然而，胰島素刺激GLUT4分子的囊泡易位的具體信號是什么，這個信號發(fā)揮作用的機制如何，都是值得研究的。另一方面，GLUT4在胰島素的作用下從胞內的儲存囊泡(GSVs)上轉運到細胞膜上這一復雜的過程由多種蛋白質參與，雖然已經發(fā)現了幾個候選Rab蛋白，但是究竟是哪一個在其中起作用，它們在GLUT4轉運的哪一個或者哪幾個步驟中起作用都有待進一步的研究。在GLUT4表達問題上，不同運動強度影響下GLUT4含量與血糖及胰島素之間的變化關系研究的還不多[18]。隨著基礎研究的進一步深入，在糖尿病治療上的突破將會指日可待。

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