乙肝解毒微丸制備工藝研究

尹銀華，周洪波

（1.遵義醫(yī)學院第五附屬＜珠海＞醫(yī)院藥劑科，廣東 珠海 519100； 2.廣東藥學院中山校區(qū)，廣東 中山 528458）

乙肝解毒膠囊由貫眾、黃柏、紫河車、黃芩等藥材組方，具有清熱解毒、疏肝利膽的功效，用于乙型肝炎辨證屬肝膽濕熱內(nèi)蘊者[1]。微丸具有外形美觀、流動性好、含藥量大的特點，而擠出－滾圓法是目前制備球形顆粒中應用最廣泛的方法之一[2]。將乙肝解毒膠囊改成微丸，與原有膠囊比較，可有效降低中藥制劑輔料的使用，改善外觀質(zhì)量及增強穩(wěn)定性，同時還可提高生物利用度[3]。筆者對乙肝解毒微丸的制備工藝進行了考察，報道如下。

1 材料與儀器

藥粉、浸膏粉（試驗室自制）；藥用碳（上海唐新活性炭有限公司）；蟲白蠟（河北省東光縣昌勝蜂蠟廠）；藥用乙醇（武漢化工原料公司）。擠出 －滾圓成丸機（華東理工大學化工機械研究所）；BY300A型小型包衣鍋（上海黃海藥檢儀器廠）；BP211Dsartorius電子天平。

2 方法與結(jié)果

2.1 提取工藝考察

吸水率：分別稱取黃柏、黃芩、大黃、紫河車、胡黃連、貫眾100 g，各加10倍量水浸泡，每隔10min觀察飲片浸透情況，觀察完畢傾出全部未被吸收的水液。吸水率=（加水量－未吸收水量）/藥材質(zhì)量×100％。結(jié)果黃柏、黃芩、大黃、柴河車、胡黃連、貫眾的吸水率分別為110.0％，99.8％，82.0％，58.0％，172.0％，53.0％。

加水量：由于加水量對乙肝解毒微丸中浸膏得率的影響較大，故對加水量進行考察，同時考慮到藥材的吸水率，按設定方案（見表1）進行提取，合并兩次煎液后濃縮至相對密度為1.35～1.40（60℃測）的清膏，干燥，稱重，即得干膏重。干膏得率（％）=干膏重/生藥材量×100％。結(jié)果見表1?？梢?，以浸膏得率為指標，水平1、水平2和水平3均優(yōu)于水平4，且水平1、水平2、水平3相差甚小，結(jié)合生產(chǎn)成本與能源節(jié)省考慮，初步確定水平3即第1次加水10倍量，第2次加水8倍量提取為最佳工藝。

表1 加水量考察結(jié)果

濃縮工藝條件：取2倍原處方量的藥材，按照前述提取方法，濾過后制備成藥液，約3 600mL。然后分取3份，每份1 000mL，分別測定在不同溫度下濃縮至相對密度為1.35～1.40（60℃熱測）的稠膏所需時間。結(jié)果見表2。可見，減壓濃縮溫度對達到要求相對密度值所需時間影響不大。考慮到生產(chǎn)條件，很高的真空度與溫度耗能較高，故確定濃縮工藝條件為70℃和－0.07～－0.08MPa下減壓濃縮，可較好地符合生產(chǎn)要求。

表2 不同溫度下濃縮至要求相對密度值所需時間（min）

2.2 制丸工藝條件優(yōu)選[4－5]

本品以藥粉、浸膏粉為主藥，由于主藥黏性較強，遇水或淀粉漿易結(jié)塊，難以制成微丸，故宜以乙醇作潤濕劑?，F(xiàn)以乙醇體積分數(shù)、藥料/乙醇為考察因素，以軟材性狀、出條狀況、丸面光潔情況為評價指標，設計制丸對比試驗。試驗方案及結(jié)果見表3。對各項指標進行綜合分析，方案2和方案3的制丸情況較理想。為了節(jié)約成本，確定本制劑的制丸條件為方案3，即藥料（藥粉+干膏粉）∶80％乙醇比例為5∶1。

表3 制丸工藝篩選試驗方案及結(jié)果

2.3 包衣工藝優(yōu)選

2.3.1 包衣原料

本品素丸基本色為棕黑色，淺顏色的包衣或彩色包衣都可能會因底色較深、難以包蓋而造成花色，故選擇深顏色的包衣，即黑色包衣。活性炭近年來在小顆粒丸劑制劑包衣工藝中多被選用，價格便宜，且黑色純正，包衣以白蠟打光后不脫色、光亮美觀。

2.3.2 包衣工藝[6]

干丸包衣：微丸烘干，活性炭懸浮于乙醇中，噴于轉(zhuǎn)動包衣鍋內(nèi)的干丸上，包衣鍋加熱，使噴于丸粒表面的乙醇揮干，至丸粒黑色、包埋均勻，停止噴射活性炭懸浮液，繼續(xù)轉(zhuǎn)動包衣鍋，使微丸表面干燥，取出，于80℃左右下干燥，再入包衣鍋中，灑入少量白蠟粉，以40 r/min的轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)動3h，使微丸表面打光，即可。

濕丸包衣：微丸機上搓出的微丸，趁未干燥，即入包衣鍋，將活性炭以約藥粉量3％的比例灑于旋轉(zhuǎn)的包衣鍋中，使包衣鍋保持勻速（40 r/min）旋轉(zhuǎn)3h以上，使活性炭干粉未充分粘于微丸表面。包衣均勻后，取出，篩掉剩余的活性炭及滾動的包衣鍋中相互摩擦滾落的藥材細粉，80℃下烘干，再入包衣鍋中加蠟打光。

經(jīng)考察，濕丸包衣方法制得的微丸活性炭包埋完全，丸面黑色均勻，打蠟后光亮，故采用濕丸包衣。

2.3.3 微丸烘干溫度和時間

本微丸以水溶性提取物和藥材原粉制成，根據(jù)丸劑的一般干燥溫度和藥廠實際，選擇80℃作為微丸的烘干溫度。取上述試驗包衣后的微丸200 g共4份，分別置一定大小的不銹鋼方盤中，于80℃下分別干燥不同時間，分別以溶散時限和含水量作為指標，確定本工藝中微丸的干燥條件。結(jié)果見表4?？梢?，80℃下干燥4h即可達到2005年版《中國藥典（一部）》丸劑項下所規(guī)定的水分限度（不得過9％），但為邊緣值，干燥8h含水量下降幅度減少且溶散時間增加，故選擇干燥6h。

表4 80℃下微丸干燥時間條件考察

3 討論

與原有膠囊劑型比較，微丸具有以下特點：微丸作為一種劑量分散型的多劑量劑型，受食物輸送的影響較小，藥物吸收均勻而有規(guī)律，可提高藥物與腸胃道的接觸面積，使藥物吸收完全，提高生物利用度；從制劑工藝看，微丸具有表面圓整、粒徑均勻和流動性良好的特點，有利于包衣。因具有較好的臨床應用性，微丸制劑已成為國內(nèi)中成藥劑型開發(fā)的一大趨勢。將本品選作微丸劑，可發(fā)揮其優(yōu)勢。由于熱處理時間縮短，揮發(fā)性有效成分受破壞程度也更小?？疾旖Y(jié)果表明，所選工藝可行。

[1]李錦開，梅全喜，董玉珍.現(xiàn)代中成藥[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2001：91.

[2]劉 耀，劉松青.擠出－滾圓法制備微丸的研究進展[J].中國藥學雜志，2008，43（6）：401－405.

[3]錢 方，蔣雪濤，王安文.微丸的進展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1996，27（1）：41－46.

[4]鄭虎占，董澤宏，佘 靖，等.中藥現(xiàn)代研究與應用第五卷[M].北京：中醫(yī)古籍出版社，1997：4 046－4 047.

[5]唐青華，勞三申，高明珠，等.金蟾定痛微丸工藝的研究[J].中成藥，1997，19（3）：3－5.

[6]陳修毅，王東凱，顧艷麗，等.人參中皂苷磷脂復合物包衣微丸的制備[J].中國藥學雜志，2003，38（6）：438－441.