通心絡膠囊對冠心病的多環節干預研究進展

楊叁平

(河北醫科大學附屬以嶺醫院中醫內科，河北 石家莊 050091)

通心絡膠囊是在中醫絡病理論指導下研發的代表性中藥復方制劑，全方由益氣通絡藥人參，辛香通絡藥降香、冰片，化瘀通絡藥水蛭、土鱉蟲，搜風通絡藥全蝎、蜈蚣、蟬蛻等不同通絡藥物組成，具有益氣活血、搜風通絡之功效，臨床上被廣泛應用于原發性高血壓、冠心病、急性心肌梗死、腦梗死、糖尿病及其微血管并發癥等疾病。近10多年來國內外期刊雜志發表的通心絡膠囊基礎和臨床研究文章達1 000余篇，其中涉及通心絡膠囊研究的博士、碩士論文近90篇。心血管病是通心絡膠囊應用最為廣泛的領域，筆者將就該藥多環節干預治療冠心病臨床研究綜述如下。

1 調脂抗凝，改善血液流變學

纖維蛋白原增高和血液流變學異常是冠心病患者的危險因素［1］，通心絡膠囊能明顯降低冠心病患者血漿纖維蛋白原濃度和血小板聚集率［2-3］;較溫和的抑制急性心肌梗死后和不穩定型心絞痛患者血小板GPⅡb/Ⅲa復合物的活性［4］;降低冠心病及原發性高血壓伴高黏血癥患者血液紅細胞聚集指數、血漿黏度、全血黏度(低切)、全血還原黏度(低切)、血細胞比容［5-7］與凝血酶活性［8］。甲襞微循環是整體微循環的窗口，其異常改變能較客觀地反映冠心病患者存在心臟微循環障礙，研究顯示通心絡膠囊具有改善冠心病患者甲襞微循環的作用。大量研究證明，高水平的血漿脂蛋白(a)［Lipoprotein(a)，Lp(a)］是導致冠心病重要的獨立危險因素，通心絡膠囊可降低冠心病高脂血癥患者血漿中Lp(a)和血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、載脂蛋白(ApoA)B水平，升高 ApoA/ApoB［9-11］，同時對高密度脂蛋白膽固醇有升高作用［12］。綜合可見通心絡膠囊可從改善血液流變學、抑制血小板聚集和血栓形成、延長凝血時間、調節脂質代謝以及改善微循環等多方面緩解或消除冠心病患者血液的濃、黏、凝、聚狀態。由于各種高危因素往往通過影響血液成分和性質改變引起冠心病，因而通心絡膠囊對血液的治療有助于發揮其對冠心病的有效防治。

2 改善冠狀動脈血管內皮功能

血管內皮細胞是血管壁與血液間的分界細胞，同時也是功能活躍的代謝組織。作為人體最大的內分泌器官，近年血管內皮所具有的多種生物學功能被逐漸揭示，血管內皮損傷或功能障礙是多種心腦血管疾病發生、發展的共同病理生理改變［13］，內皮細胞保護正逐漸成為治療和預防心血管疾病的靶點［14］。冠心病患者由于動脈粥樣硬化致內皮細胞受損，一氧化氮(NO)分泌減少，內皮素(ET)分泌增加，進而導致血管內皮功能失衡，促進并加重冠狀動脈粥樣硬化的形成。有研究證實通心絡膠囊在治療冠心病穩定型和變異性心絞痛過程中，可降低血漿ET水平，升高 NO 水平［15-17］;抑制血清中血管假性血友病因子(vWF)的增高［18-19］;升高不穩定型心絞痛患者血漿降鈣基因相關肽(CGRP)含量［20］。通過對上述血管活性物質的調節使受損的血管內皮功能得以改善。1992年Celermajer等首次應用高分辨率血管超聲檢測冠心病危險人群肱動脈內皮依賴性血管舒張功能(FMD)活性作為評價血管內皮功能的方法并得以廣泛應用［21］。有研究采用此方法對80例服用通心絡膠囊12周的冠心病患者進行檢測發現，患者的FMD較治療前明顯改善［22］。在運用通心絡膠囊治療不穩定型心絞痛［23］、急性冠脈綜合征介入術后［24］以及 X 綜合征［25］等疾病研究中也取得相同的結果。

3 有效緩解各種類型的心絞痛

心絞痛是因心肌暫時的缺血、缺氧引起的以發作性胸痛為主要表現的一組臨床綜合征，95%由冠狀動脈粥樣硬化性心臟病所致。許多臨床研究證實通心絡膠囊可明顯緩解冠心病患者的心絞痛癥狀，減少發作頻率，縮短發作持續時間，同時對缺血性心電圖、血脂、血液流變學、心功能等指標亦有較好療效［26-28］。對多個隨機臨床試驗結果進行Meta分析后得到的系統評價被認為是系統評價中最高級別的證據，何穗智等［29］對 1996-01—2007-04國內外發表的1 113篇通心絡膠囊治療冠心病文獻進行整理，通過嚴格的篩選最終納入以消心痛、心律平、恬爾心、潘生丁、單硝酸異山梨酯等西藥為陽性對照的隨機對照試驗19篇，其中通心絡組1 005例，對照組869例，共1 874例。對上述資料進行Meta分析表明，通心絡膠囊治療冠心病在臨床療效及心電圖療效方面均優于陽性藥組。變異型心絞痛主要是由于冠狀動脈暫時性痙攣致心肌供血突然減少所致，冠狀動脈痙攣是引起變異型心絞痛的重要原因。既往基礎實驗證實通心絡膠囊能夠抑制5-羥色胺誘發的小型豬冠狀動脈痙攣［30］，而一項針對變異型心絞痛患者的臨床研究中，通心絡膠囊治療4周后可明顯緩解患者的心絞痛癥狀，減少心絞痛發作頻率，改善心電圖ST-T、T波的變化，改善心肌缺血，與單硝酸異山梨酯比較差異無統計學意義(P＞0.05)。心臟X綜合征也被稱為心臟微血管性心絞痛，冠狀動脈微小血管內皮功能障礙導致微小血管舒縮功能下降，誘發局部心肌缺血是其主要的病理生理基礎。通心絡膠囊可改善患者的血管內皮功能，提高冠狀動脈血流儲備及運動耐量［31-32］，減少心絞痛的發作。

4 改善有癥狀與無癥狀心肌缺血

心肌缺血是指心肌耗氧量和冠脈動脈供血、供氧之間不平衡而導致的心肌損害?；A研究結果表明通心絡膠囊可明顯增加麻醉犬冠狀動脈血流量，擴張冠狀動脈血管，改善心肌的供血，增加左心室做功，使心臟的泵功能得以加強，血管內血液的淤滯狀態得以改善。臨床研究結果表明，通心絡膠囊對防治冠心病心絞痛及心肌缺血有確切療效，靜息心電圖有缺血性改變者有效率達66.6%，24 h動態心電圖監測顯示患者心肌缺血發作次數、缺血時間及缺血計分均顯著減少［33］。無癥狀心肌缺血在冠心病中非常普遍，因患者無明顯癥狀而易為患者和醫師忽視，是冠心病不良預后的高危因素，近年它作為冠心病的一個獨立類型，已越來越引起人們的重視。研究發現，通心絡膠囊在治療冠心病患者8周后無癥狀心肌缺血發生次數和持續時間均較治療前顯著減少，且療效優于消心痛［34］。另有研究表明，通心絡膠囊可明顯減少無癥狀心肌缺血發作次數、縮短缺血時間、缺血總負荷，與阿司匹林等藥物有協同作用［35］。通心絡膠囊可通過抗凝，抑制血小板聚集，而非通過改變紅細胞比容，以降低血黏度，改善微循環，從而改善無癥狀心肌缺血臨床癥狀［36］。

5 抑制穩定易損斑塊

冠狀動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性是引發急性冠脈綜合征的主要原因，近年來隨著超聲技術的發展，采用彩色多普勒超聲技術對頸動脈硬化斑塊進行無創定量檢測，便于冠狀動脈硬化和腦動脈硬化的及早發現和干預，并可有效監測動脈硬化和斑塊的加重及治療后硬化和斑塊消退的定量評估，從而減少心腦血管病的發生。基礎研究結果顯示通心絡膠囊穩定易損斑塊與辛伐他汀相當，編輯部配發評論提到該研究為“今后的臨床研究奠定了基礎，通心絡在此領域中具有潛在的臨床價值，有望成為一個斑塊穩定劑”［37］。國內學者對80名明確診斷冠心病且具有頸動脈粥樣硬化斑塊患者分組治療4個月后發現，通心絡可以降低血脂，改善軟斑塊組織學構成，增加斑塊密度，從而穩定斑塊［38］。亦有人利用高分辨超聲診斷儀觀察通心絡膠囊對頸動脈粥樣硬化伴頸動脈早期硬化斑形成但尚無心腦缺血癥狀患者的治療作用，4個月后結果提示，通心絡膠囊能顯著改善患者頸動脈內膜-中層厚度(IMT)、平均斑塊數和斑塊總積分［39］;在一項對200例發生頸動脈斑塊患者為期6個月的研究中，常規治療基礎上加服通心絡膠囊組(治療組)在軟斑消退、軟斑轉為硬斑和軟斑數目減少等方面均優于常規治療組(對照組)，2組治療6個月后至1年心腦血管病事件發生和再住院情況比較，治療組低于對照組［40］。以上結果提示，通心絡膠囊能有效地干預頸動脈粥樣硬化斑塊中軟斑塊的發生發展、穩定易損斑塊和降低心腦血管疾病事件發生。

6 保護急性心肌梗死缺血區微血管防治無復流，防止支架后再狹窄

急性心肌梗死(AMI)患者早中期可通過介入或溶栓迅速開通閉塞冠脈，但再灌注治療特別是急診經皮冠狀動脈介入(PCI)后，心肌組織再灌注并不完全甚至無再灌注，稱為無復流現象，發生率高達37% ～43%，且可使AMI住院期間病死率增加5倍以上，無復流已成為當今AMI再灌注治療時代不能實現心肌“有效再灌注”的主要原因和障礙，心肌組織中微血管內皮結構和功能完整性在AMI心肌無復流發生中具有關鍵意義?；A研究證實在改善心肌無復流方面，通心絡膠囊可明顯減少實驗豬AMI再灌注晚期心肌梗死范圍和無復流面積，提高心肌再灌注水平;相關機制研究中發現，通心絡膠囊以調節心肌微血管內皮細胞NO合成為核心，促進內皮細胞功能恢復和保護內皮結構的完整性，同時還可抑制微血管內皮與心肌細胞凋亡、促進梗死區新生血管生成、抑制氧化應激、炎癥反應、腎素—血管緊張素系統(RAS系統)激活、抗血栓形成等，從而多靶點保護AMI再灌注后心肌及其周圍微環境，有效防治心肌無復流的發生。臨床循證醫學研究證實通心絡膠囊能顯著降低AMI患者介入術后心肌無復流發生率、縮小心肌無復流面積，長期使用對AMI后改善心室重塑和心臟功能具有顯著療效。國內有學者將112例首次心電圖ST段抬高并成功實施PCI或溶栓治療的AMI患者隨機分為常規藥物治療組(對照組，52例)和同時服用通心絡膠囊的治療組(通心絡組，60例)，并于血運重建后12～24 h、1周、2周、1個月、3個月、6個月連續觀察超聲心動圖(2DE)改變，結果顯示通心絡組在血運重建后1周、2周、1個月和6個月時心肌室壁運動異常節段恢復率均明顯高于對照組(P ＜0.05，P ＜0.01)，6 個月時總恢復率高達70.03%，明顯高于對照組［41］。Elhendy A 等［42］報道通心絡膠囊可加快血管再通后缺血心肌恢復速率和程度;研究者還對心臟瓣膜置換術(CVR)術后6個月時2DE左心室室壁節段運動評分指數(WMSI)與DISA SPECT心肌顯像填充異常指數進行了觀察，結果提示通心絡膠囊可縮小心肌梗死面積。此外，通心絡膠囊可改善患者左心室舒張末容積(LVEDV)，減少心肌重構，同時增加患者左心室射血分數(LVEF)，顯著改善左心室整體收縮功能。研究還發現通心絡膠囊可顯著降低AMI患者血漿丙二醛的濃度，提高NO水平，改善超聲檢測的血管內皮細胞依賴性舒張功能，提示該藥物對心梗后微血管的結構和功能完整性具有保護作用。同時，通心絡膠囊可有效預防AMI患者PCI術后再狹窄［43］，其機制可能與調節凝血 -纖溶系統、降低血管緊張素Ⅱ水平［44］、抑制炎性因子表達［45］、抑制血小板活化及改善血管內皮功能有關［24］，并改善長期預后［46-47］。

小 結 絡病理論代表方通心絡膠囊從調脂抗凝、改善血液流變學、改善冠狀動脈血管內皮功能、有效緩解各種類型的心絞痛、改善有癥狀與無癥狀心肌缺血、抑制穩定易損斑塊、保護急性心梗缺血區微血管防治無復流及防止支架后再狹窄等多途徑、多環節、多角度發揮對冠心病的防治作用，體現了復方中藥對人體疾病調節的系統效應，顯示出其在冠心病防治中具有重要臨床價值。

［1］Salomaa V，Rasi V，Pekkanen J，et al.Association ofhormone replacement therapy with hemostatic and other cardiovascular risk factors.The FINRISK Hemostasis Study［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，1995，15(10):1549-1555.

［2］王杰超，任九思，張潮珍，等.通心絡膠囊對冠心病患者血液流變學及血脂影響的研究［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2000，6(1):48-50.

［3］何巧平.通心絡治療不穩定心絞痛的療效和血液流變性變化［J］.中國血液流變學雜志，2004，14(4):494-496.

［4］羅海明，符德玉，任敏之，等.通心絡膠囊對冠心病人血小板GPⅡb/Ⅲa復合物活性影響的臨床研究［J］.中成藥，2005，27(2):181-183.

［5］張素榮，陳志剛，呂風華，等.通心絡膠囊對冠心病心絞痛甲襞微循環和血液流變學變化的影響［J］.中國中西醫結合急救雜志，2006，13(4):237-239.

［6］吳漢卿，黃召誼，楊芙蓉.老年氣虛血瘀證患者微循環和血液流變學特征及通心絡膠囊的治療作用觀察［J］.微循環學雜志，2004，14(2):13-15.

［7］盧遙，扎幸芳.通心絡膠囊治療高血壓病伴高黏血癥40例觀察［J］.實用中醫內科雜志，2005，19(6):580.

［8］李光忠，周衍惠，吳立新.通心絡膠囊對不穩定性心絞痛患者凝血酶活性及纖維蛋白原含量的影響［J］.邯鄲醫學高等?？茖W校學報，2002，15(2):137.

［9］周玉鳳.通心絡膠囊對冠心病高脂血癥患者脂蛋白及血脂的影響［J］.河南中醫學院學報，2003，18(2):51.

［10］張清德，魏宗德.通心絡膠囊對冠心病患者血脂及內皮素的影響［J］.中國心血管雜志，2006，11(1):20-23.

［11］嚴華.通心絡對高血壓病患者血脂水平及頸動脈硬化的影響［J］.現代醫藥衛生，2005，21(6):632-633.

［12］陳小紅.通心絡治療伴高脂血癥的勞累性心絞痛療效觀察［J］.廣東藥學院學報，2004，20(1):81-82.

［13］陳明.高血壓病血管內皮功能障礙及治療［J］.心血管病學進展，2005，26(3):222-226.

［14］黃震華.血管內皮功能減退的檢測和防治［J］.國外醫學:內科學分冊，2001，28(7):277-280.

［15］施海峰，趙海燕.通心絡對冠心病患者血漿內皮素及一氧化氮的影響［J］.河北中醫，2000，22(12):944-945.

［16］文丹，郭道保，童朝輝.通心絡膠囊對冠心病心絞痛患者內皮功能及血鎂的影響.中國中醫急癥，2004，13(4):222-223.

［17］賈真，顧復生，薛一帆.通心絡膠囊治療冠心病變異性心絞痛臨床療效及對內皮功能的影響［J］.中國中西醫結合雜志，1999，19(11):651-652.

［18］郭志紅，金朝暉，湯海燕.通心絡膠囊對穩定型心絞痛患者血管內皮功能的影響［J］.山東中醫藥大學學報，2006，30(4):297-298.

［19］肖文良，戴華，姜志安，等.通心絡膠囊對不穩定型心絞痛患者von Willebrand因子和纖維結合蛋白的影響［J］.疑難病雜志，2002，1(2):69-70.

［20］梁鐵軍，張才擎，張偉，等.通心絡膠囊對不穩定型心絞痛患者血漿內皮素和降鈣基因相關肽的影響［J］.中國中西醫結合雜志，2002，22(6):435-436.

［21］錢學賢，吳志堅.肱動脈流量介導的舒張超聲測定及其臨床意義［J］.中華內科雜志，1999，38(8):509-510.

［22］陳德明，郭文濤，李云富，等.通心絡對冠心病患者血管內皮依賴性舒張功能的影響［J］.實用全科醫學，2005，3(1):20-21.

［23］王洪巨，黃元偉，孫堅，等.通心絡膠囊對不穩定型心絞痛患者血管內皮功能的影響［J］.中國中西醫結合雜志，2003，23(8):587-589.

［24］吳以嶺.絡病學基礎與臨床研究(2)［M］.北京:中國科學技術出版社，2006:339-343.

［25］劉慧，胡永寸，陳儉.通心絡對X綜合征患者血管內皮功能的影響［J］.疑難病雜志，2003，2(4):218-219.

［26］李海如，潘宜.通心絡膠囊治療冠心病穩定型心絞痛臨床觀察［J］.現代中西醫結合雜志，2007，16(3):297-298.

［27］王一萍.通心絡膠囊治療冠心病心絞痛臨床觀察［J］.中國中醫急癥，2007，16(5):552-553.

［28］郭力，寧紅紅，延海秀，等.通心絡膠囊治療老年人冠心病心絞痛的Ridit分析［J］.中國衛生統計，2006，23(4):338.

［29］何穗智，吳偉康，鄧卓焱，等.通心絡膠囊治療冠心病隨機對照試驗的系統評價［J］.中山大學學報:醫學科學版，2007，28(5):573-577.

［30］吳以嶺.絡病學基礎與臨床研究(1)［M］.北京:中國科學技術出版社，2005:100-105.

［31］陳聰，梁巖，徐國帆，等.通心絡膠囊治療X綜合征的研究［J］.現代中西醫結合雜志，2005，14(20):2640-2641.

［32］王來寶，胡愛香，王明生，等.通心絡膠囊與硫氮唑酮治療心臟X綜合征的對比研究［J］.中國醫藥導報，2006，8(3):188-189.

［33］汪捷猛，楊愚，施韶華.通心絡膠囊治療冠心病心絞痛及心肌缺血的療效觀察［J］.長春中醫學院學報，1998，14(2):10.

［34］王杰超，孫喜元，李海濱，等.通心絡膠囊和硝酸異山梨醇治療無癥狀心肌缺血的對照研究［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2001，7(1):49-51.

［35］瘳奕華，劉湘，鄧云梅，等.通心絡治療無癥狀心肌缺血的臨床觀察［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2004，2(7):381-383.

［36］賈紹春，馮麗，蔡文，等.通心絡膠囊治療無癥狀心肌缺血臨床觀察［J］.北京中醫藥大學學報，2005，28(4):84-85.

［37］Karalliedde LD，Kappagoda CT.The challenge of traditional Chinese medicines for allopathic practitioners［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，297(6):1967-1969.

［38］左芳，趙玉霞.通心絡膠囊對動脈粥樣硬化斑塊影響的臨床研究［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2005，3(3):200-202.

［39］孫華鋒，莫鴻輝.通心絡膠囊對頸動脈粥樣硬化斑塊的影響［J］.廣東醫學，2007，28(4):648-649.

［40］黃曉松，楊期東，龍光喻，等.通心絡膠囊對頸動脈粥樣硬化不穩定斑塊影響的臨床研究［J］.疑難病雜志，2007，6(5):267-269.

［41］尤士杰，楊躍進，陳可冀，等.通心絡對急性心肌梗死患者再灌注后心肌和微血管的保護性研究［J］.中華心血管病雜志，2005，33(5):433-437.

［42］Elhendy A，Trocino G，Salustri A，et al.Low-dose dobutamine echocardiography and rest-redistribution thallium-201 tomography in the assessment of spontaneous recovery of left ventricular function after recent myocardial infarction［J］.Am Heart J，1996，131(6):1088-1096.

［43］姚福海，劉寧，葛光巖.通心絡膠囊干預冠心病患者PCI術后再狹窄的臨床研究［J］.疑難病雜志，2006，5(3):191-192.

［44］張偉.通心絡膠囊對冠脈內支架置入術后患者凝血纖溶系統和血管緊張素Ⅱ的影響［J］.河北醫學，2006，12(1):37-39.

［45］徐忠，李雪.通心絡對急性冠脈綜合征患者介入治療術后炎性因子及早期心臟并發癥的影響［J］.現代中西醫結合雜志，2007，16(2):156-157，159.

［46］高傳玉，楊蕾，張靜，等.通心絡膠囊對經皮冠狀動脈介入患者長期預后的影響［J］.河北醫藥，2007，29(5):388-389.

［47］李予文.通心絡膠囊對植入冠狀動脈支架預后影響的研究［J］.白求恩軍醫學院學報，2004，2(2):77-78.