乳腺癌內分泌藥物與唑來膦酸的研究現狀

潘凌霄，葉熹罡，鄭文博，陳 倫

(廣州醫學院附屬第一醫院乳腺外科，廣州 廣東 510120)

據統計，乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤[1]。近年來，乳腺癌的發病率呈不斷上升的趨勢，而死亡率卻有所下降，這主要得益于早期的診斷及有效的綜合治療(手術、放療、化療、內分泌治療、分子靶向治療等)。其中，內分泌治療以其適用患者的比例較高，療效較確切，毒副反應較輕，費用相對較低廉以及患者依從性較好等特點已成為乳腺癌綜合治療的重要手段之一。

1 內分泌藥物

1.1 適應人群 內分泌治療通過降低體內雌激素水平或阻止雌激素作用于靶細胞的各個環節，達到抑制或阻止癌細胞增殖生長的目的。據統計，大約2/3的乳腺癌患者腫瘤組織的雌激素受體(Estrogen receptor，ER)和/或孕激素受體(Progesterone receptor，PR)表達陽性，且腫瘤組織中的雌激素表達水平往往高于正常乳腺組織[2-3]，這部分患者可考慮予內分泌治療。

1.2 絕經后患者的用藥選擇 隨著20世紀90年代第3代高選擇性芳香化酶抑制劑(Aromatase inhibitor,AI)：來曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)和依西美坦(Exemestane)的問世，其已成為近10余年來乳腺癌內分泌治療研究的熱點。其中阿那曲唑和來曲唑能可逆性與芳香化酶結合，屬Ⅱ型非甾體類芳香化酶抑制劑；依西美坦則不可逆性與芳香化酶結合，屬Ⅰ型甾體類芳香化酶抑制劑。絕經后婦女體內的雌激素主要依靠外周雄激素(主要來自腎上腺)的轉化，AI通過抑制和滅活腎上腺、肝、脂肪等組織中的芳香化酶，降低體內雌激素水平。因此，AI主要適用于激素受體陽性、絕經后或已接受卵巢去勢治療的絕經前乳腺癌患者。過往，三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)曾作為絕經前及絕經后乳腺癌患者內分泌治療的“金標準”。然而，隨著國際上多個著名的多中心、前瞻性、隨機、雙盲Ⅲ期臨床研究(ATAC試驗[4]、BIG1-98試驗[5]、MA-17試驗[6]等)的完成或接近完成，綜合后得出以下結論：單用阿那曲唑或來曲唑5年較單用TAM 5年的無病生存率進一步提高，且差異具有統計學意義；絕經后乳腺癌患者在不同階段加用阿那曲唑或來曲唑的療效優于單用TAM 5年，單用TAM 5年后繼續使用來曲唑能進一步減少腫瘤復發或發生對側乳腺癌的風險。2010年美國國立綜合癌癥網絡(The national comprehensive cancer network，NCCN)臨床實踐指南中關于絕經后乳腺癌內分泌治療的描述為：直接使用AI 5年；使用TAM若干年后改用AI數年；若有AI禁忌證，或拒絕接受AI，或不能耐受AI，可服用TAM 5年。此外，近年來關于不同的第3代Ⅱ型AI相互比較的臨床研究發現：來曲唑和阿那曲唑在療效(無病生存率、無進展生存率、總生存率)及藥物不良反應等方面的差異無統計學意義[7-8]。

1.3 第3代AI對骨代謝的影響 然而，絕經后婦女由于體內雌激素水平低下，多存在不同程度的生理性骨質流失，長期應用第3代AI勢必會進一步對骨質代謝產生負面影響[9]。上述研究亦指出：阿那曲唑或來曲唑較TAM可輕度增加關節痛、骨質疏松和骨折的發生率，差異具有統計學意義[4-6]。ATAC試驗中關于骨代謝亞組的研究發現，服用阿那曲唑5年后腰椎和總髖骨骨密度(Bone mineral density，BMD)水平較用藥前分別下降6.1%和7.2%[10]。此外，有研究還發現，服用阿那曲唑或來曲唑5年后骨折發生率為8.6%～11%[11-12]。同時，骨骼是乳腺癌術后轉移最常累及的部位之一，約70%的晚期乳腺癌患者最終會出現骨轉移[13]。骨轉移治療棘手且轉移后患者的5年生存率約為64%[14]。骨轉移引起的病理性骨折亦可增加患者的死亡風險。因此，對于絕經后接受內分泌治療的乳腺癌患者，除了應關注藥物對骨質代謝產生的影響以外，還應關注乳腺癌骨轉移的發生。

2 唑來膦酸

雙膦酸鹽與骨質成分具有較高的親和力并能被優先轉運至骨代謝活躍的部位，通過抑制破骨細胞的成熟及功能，以及其在骨質吸收部位的聚集，最終抑制骨質的重吸收[15]。目前，臨床上使用的雙膦酸鹽主要為利塞膦酸鹽和唑來膦酸鹽，當中關于唑來膦酸鹽的臨床及基礎研究的資料較為全面[16]。國際上有關唑來膦酸鹽在乳腺癌內分泌治療中預防骨質流失方面較為著名的臨床研究包括Z-FAST[17]和ZO-FAST[18]等。Z-FAST研究將接受來曲唑治療的患者隨機分成早期使用唑來膦酸組(唑來膦酸4 mg，靜脈給藥，1次/6月)和延遲使用唑來膦酸組(出現腰椎或總髖骨BMD T值＜-2，或者發生非外傷所致的骨折事件時開始使用唑來膦酸)，共治療5年。迄今為止，36個月的隨訪結果顯示：早期用藥組的腰椎及總髖骨平均BMD高于延遲用藥組(絕對差異分別為6.7%和5.2%，兩者P＜0.000 1)；前者及后者的骨折發生率分別為5.7%和6.3%(P=0.863 8)；前者發熱及骨痛的發生率高于后者(分別為9%vs 2%，13%vs 6.7%)，差異均具有統計學意義。ZO-FAST研究將接受來曲唑治療的患者隨機分成早期使用唑來膦酸組(唑來膦酸4 mg，靜脈給藥，1次/6月)和延遲使用唑來膦酸組(對發生骨折事件或骨折高危者使用唑來膦酸)。迄今為止，第12、24，36個月的隨訪結果顯示：早期用藥組的腰椎(L2～L4)平均BMD高于延遲用藥組(絕對差異分別為5.27%、7.94%和9.29%，三者均P＜0.000 1)。近年的研究還發現：在體外培養的鼠主動脈中加入唑來膦酸后，血管內皮生長因子的含量降低，進而減少新生血管的生成[19]；Verdijk等[20]報道，唑來膦酸可通過誘導細胞凋亡以利于抗腫瘤治療；Santini等[21]報道，對發生骨轉移的患者給予唑來膦酸后，血液中的血管內皮生長因子含量下降。Z-FAST研究和ZO-FAST研究第36個月的隨訪結果分別顯示：早期使用唑來膦酸組和延遲使用唑來膦酸組的腫瘤復發率分別為3.0%和5.3%[17]，前組發生與無病生存率相關的事件較后組相對減少41%(P=0.031 4)[18]。ABCSG-12臨床研究[22]將所有接受了藥物(戈舍瑞林)卵巢去勢治療的絕經前激素受體陽性的乳腺癌患者隨機分成4組：三苯氧胺加或不加唑來膦酸(4 mg，靜脈給藥，1次/6月)組以及阿那曲唑加或不加唑來膦酸(4 mg，靜脈給藥，1次/6月)組，每組治療3年。47.8個月的中位隨訪結果顯示，聯用唑來膦酸與未聯用唑來膦酸相比，無病生存率分別為94.0%及90.8%，差異具有統計學意義。唑來膦酸的不良反應主要為骨關節或肌痛、流感樣癥狀、疲乏、發熱、寒戰等，最嚴重的不良反應個例報道為下頜骨壞死(目前原因還不明確)。然而，在Z-FAST，ZO-FAST和ABCSG-12[17-18,22]等大規模、多中心臨床試驗中，并未發現嚴重的腎臟毒性或確診的下頜骨壞死病例。因此，唑來膦酸具有一定的安全性和耐受性。綜上所述，唑來膦酸和乳腺癌內分泌治療藥物之間可能具某種協同效應，唑來膦酸除了可以改善骨質流失以外，還可能具有一定的抗腫瘤活性作用。

近年來，乳腺癌新增病例在我國逐年遞增，流行病學調查顯示，目前部分大城市的乳腺癌發病率已居婦女惡性腫瘤的首位[23]。隨著循證醫學對內分泌治療療效的肯定以及其獨特的優勢，內分泌治療目前在我國乳腺癌患者中的應用已越來越廣。在我國，長期服用第3代AI的患者同樣也存在著關節痛，骨質疏松和骨折發生率升高的風險。然而，目前國內關于唑睞磷酸在改善第3代AI引起骨質流失方面的研究很有限。馬特等[24]研究發現，治療6個月后，來曲唑聯合唑來膦酸組的腰椎BMD比治療前平均增加1.46%，而單用來曲唑組則降低3.55%，兩組的差異有統計學意義(P＜0.01)。高志棣等[25]研究發現，乳腺癌術后接受內分泌治療的患者聯合唑來膦酸治療6個月后，腰椎BMD平均增加4%。此外，關于唑睞磷酸在接受內分泌治療的乳腺癌患者中的抗腫瘤作用，目前國內尚無相關的臨床報道。

3 聯合用藥的應用前景

近年來，乳腺癌內分泌治療倍受國內外學者的關注。然而，臨床上由于個體差異性，我們很難用某一項或幾項臨床研究結果來解決所有問題。目前，國內外同行基本一致認為：第3代AI對于絕經后激素受體陽性的乳腺癌患者的療效優于TAM，且療效確切，安全可靠；長期服用第3代AI會增加骨質疏松、高脂血癥、心血管不良事件等風險，但并不嚴重。如今，以唑來膦酸為代表的第3代雙膦酸鹽已被國內外臨床研究初步證實能夠改善骨質流失，抑制骨破壞，減少病理性骨折的發生。同時，其在乳腺癌輔助內分泌治療中的降低腫瘤復發，轉移，以及延長患者無病生存率，無復發生存率等方面的作用也在有限的臨床研究中得到初步體現。然而，唑來膦酸最佳的用藥劑量、間隔時間和療程尚有待更多的臨床試驗加以確定。在我國，目前尚缺少關于唑來膦酸在乳腺癌輔助內分泌治療中改善骨代謝方面的多中心、前瞻性、隨機、雙盲臨床研究。同時，我國目前尚無關于唑來膦酸在乳腺癌輔助內分泌治療中抗腫瘤的臨床研究報道。此外，目前國內、外尚缺少關于同時比較兩種或以上第3代AI分別聯合唑來膦酸在乳腺癌治療中差異性的臨床研究。

綜上所述，第3代AI與唑來膦酸用于絕經后激素受體陽性的乳腺癌患者時可能具有協同效應，兩種藥物的聯用或許具有極為廣闊的臨床應用前景。針對我國絕經后激素受體陽性的乳腺癌患者，開展關于對比不同的第3代AI聯合唑來膦酸療法在療效及副作用方面差異性的臨床研究，對今后指導該類型乳腺癌患者的治療或許具有一定的臨床應用價值。

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