合并糖代謝異常的高血壓患者預后調查的國內外數據分析

任海榮 華 琦

(首都醫科大學宣武醫院心臟科，北京 100053)

高血壓常與糖代謝紊亂并存，高血壓人群患糖尿病的危險為非高血壓人群的2～4倍，而伴發糖代謝異常后，高血壓患者發生心血管合并癥的危險可增加2～3倍。目前有關高血壓合并各種糖代謝異常的發病機制、流行病學、診斷、治療的報道較多，本文僅就其預后綜述分析如下。

1 流行病學特點

當高血壓、高血糖并存時，患者發生心血管合并癥的危險明顯增加。對中國未診斷過糖尿病的高血壓患者進行餐后血糖檢測，其結果［1］顯示近半數高血壓患者負荷后2 h血糖增高，糖耐量減低(impaired glucose tolerance，IGT)人數已達6 000萬，居世界第一。在IGT階段，心腦血管疾病發病率顯著升高。高血壓患者IGT異常進展使糖尿病加速發展，應該重視早期干預。

2 糖代謝異常分類

糖代謝異常發生在各種情況中，包括:1型糖尿病，2型糖尿病，糖尿病前期，妊娠期糖尿病，其他類型糖尿病。隨著葡萄糖代謝異常逐漸加重，心血管病危險程度隨之增加。

3 1型糖尿病合并高血壓的預后

1型糖尿病多見于年輕患者。美國1型糖尿病年輕患者中高血壓發生率為5.9%，知曉率為7.4%(2型糖尿病年輕患者高血壓發生率為23.7%，知曉率為31.9%)［2］，中國相關報道較少。由于青年糖尿病患者高血壓的漏診率較高，在青年糖尿病患者(1型糖尿病者較多)之中進行高血壓篩查很重要。

在兒童患者中1型糖尿病與壓力感受性反射下降以及收縮期動脈壓的低頻振蕩相關，1型糖尿病兒童患者動脈壓顯著增長，心臟周期壓力感受性反射調節能力降低，收縮期動脈壓變異性低頻成分增長，心臟迷走控制減弱和交感縮血管調節增強，1年后重復研究［3］顯示心血管交感調節的進一步增加，預示自主調節功能下降。

實驗［4］證實妊娠早期到中期的1型糖尿病婦女補充維生素C和維生素E沒有降低先兆子癇、妊娠高血壓、低體質量兒的發生以及1型纖溶酶激活物抑制物(type-1 plasminogen activator inhibitor，PAI-1)和 2 型纖溶酶激活物抑制物(type-2 plasminogen activator inhibitor，PAI-2)的比值(該比值是內皮活化衡量標準)。但是在進一步亞組分析中，被隨機選入維生素組，使用抗氧化劑的孕婦較安慰劑組先兆子癇危險性明顯降低。沒有證據證明抗氧化劑對母嬰有害，相反孕婦補充維生素生育低體質量兒的危險性下降;此實驗同時證明在第8～22孕周補充抗氧化維生素對于大多數糖尿病患者來說已經過晚，難以影響其病理生理過程。

對青年糖尿病患者推薦的降壓措施包括限鹽和加強體育鍛煉，推薦首選藥物作為血管緊張素轉換酶抑制 劑 (angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)。但是由于血管緊張素轉換酶抑制劑對妊娠的影響，在青年女性(包括青春期前后)患者使用時應該權衡利弊。血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptors blocker，ARB)類藥物可用于成人糖尿病患者，但是否可用于兒童還沒有更多的依據。2型糖尿病青年患者未來患心血管疾病的危險程度高于同齡1型糖尿病患者。

4 2型糖尿病合并高血壓患者的預后

合并原發性高血壓多見于中老年。在肥胖伴血壓正常的美國印第安人群中進行的一項代謝因素預測高血壓發生幾率的試驗中，糖尿病是預測因素之一［5］。對于沒有基礎心血管病糖尿病患者，研究［6］結果證實糖化血紅蛋白升高1%，第一次心血管病事件發生危險增加8%，所以糖化血紅蛋白是心血管病的獨立危險因素，有預后價值。

研究［7］表明，與阿替洛爾相比，用纈沙坦控制糖尿病合并高血壓患者1年后，阻力血管結構改善，在糖尿病合并高血壓患者阻力動脈血管重塑方面，ARB類和ACEI類藥物和/或鈣離子拮抗劑效果較好。糖尿病可以導致左室肥厚，可能與胰島素抵抗對左室肥厚獨立作用有關。糖尿病和高血壓對左室的綜合作用較單一因素更強。

在纈沙坦抗高血壓長期應用評價試驗(valsartan antihypertensive long-term use evaluation trial，VALUE)中，對高危高血壓患者進行新發糖尿病預測評價，經回歸分析后發現有14個潛在基礎預測因子，基礎血糖是新發糖尿病最重要危險因子，空腹血糖異常可能是預測因素，即使在正常范圍內升高也有預測價值，可能是高危患者肝糖原相對過剩已經存在，而體質量指數(body mass index，BMI)增高，更多自由脂肪酸可以減弱外周血糖利用和加速肝糖原生成，可見血糖和BMI是高血壓患者新發糖尿病最重要的預測指標［8］。

高血壓是2型糖尿病患者發生大血管和微血管合并癥的重要因素，對此類患者需進行強化降壓治療。在一項ACEI和利尿劑聯合治療糖尿病患者嚴重血管事件的研究中，糖尿病患者隨機進入培哚普利加吲達帕胺組或安慰劑組，和對照組相比，結果顯示，血壓平均下降 5.6/2.2 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，主要大血管或微血管事件發生相對危險下降9%，心血管病死亡的相對危險下降18%［9］。

在一項評價合并高血壓和糖尿病患者的治療效果的藥物對比試驗(avoiding cardiovascular events through combination therapy in patients living with systolic hypertension trial，ACCOMPLISH)中，ACEI和氨氯地平的組合使用降低合并癥的療效好于ACEI和利尿劑的組合［10］。糖尿病患者心血管危險因素控制試驗(action to control cardiovascular risk in diabetes trial，ACCORD)匯集了北美77個臨床中心，共有4 733例有高危險因素的2型糖尿病患者參與，強化治療組藥物不良反應明顯高于標準組，如低鉀血癥和血肌酐增高發生率增加，腎小球濾過率明顯下降;強化治療組巨白蛋白尿發生率明顯低于標準組，但是在終末期腎病和是否需要透析方面組間差異無統計學意義;同時發現2組間主要復合終點事件發生率和多數二級終點事件差異無統計學意義;所以強化治療組沒有明顯降低心血管事件發生和死亡率，二級終點事件也沒有明顯差異，收縮壓降壓目標在120～130 mmHg之間并沒有帶來進一步降低大多數心血管事件或病死率的益處，帶來益處的降壓目標是收縮壓低于140 mmHg，以上試驗［11］結果表明，伴有高心血管事件危險因素的糖尿病患者，其目標血壓降至低于120 mmHg和低于140 mmHg相比，積極的降壓治療并沒有降低心血管事件的發生率。在對2型糖尿病治療效果欠佳的美國退伍老兵進行強化或常規降糖治療，同時常規治療其他心血管危險因素的試驗［12］結果顯示，平均糖化血紅蛋白分別是8.4%(常規治療組)和6.9%(強化治療組)，除了蛋白尿情況改善外，2組之間在首次心血管事件，微血管病變和病死率方面差異無統計學意義。在2型糖尿病患者中進行降壓和強化降糖治療都不能顯著降低視網膜病變的發生和進展［13］。在2型糖尿病伴有高血壓患者當中，通過血壓控制得到的早期改善和合并癥危險程度下降有關，但是要維持改善效果必須維持良好的血壓控制［14］。在著名的英國糖尿病前瞻性研究(united kingdom prospective diabetes study，UKPDS)試驗［15］中，將新診斷的 2 型糖尿病患者隨機分入常規治療組(限制飲食)和強化治療組(磺脲類或胰島素，或針對肥胖患者使用二甲雙胍)，在強化治療組(磺脲類或胰島素)，10年的任何糖尿病相關的終點危險、微血管病、心肌梗死和病死率有不同程度下降，在二甲雙胍治療組，糖尿病相關終點事件下降21%，心肌梗死下降33%，任何原因導致的死亡率下降27%，并得出結論:在持續10年的試驗隨訪中觀察到微血管病變危險和急癥危險(心梗或猝死)持續下降，在二甲雙胍治療后超重患者也獲得持續益處。在2型糖尿病和IGT患者中，阿卡波糖被證明是安全有效的降糖藥物，其控制2型糖尿病的效果和二甲雙胍相當，而且可以減少心血管病事件，改善高血壓，對代謝綜合征患者有長期益處。阿卡波糖直接靶點是餐后高血糖，可被允許用于糖尿病前期，改善糖尿病合并高血壓的預后［16］。

老年患者還多見單純收縮性高血壓。在阿司匹林對日本糖尿病患者動脈粥樣硬化一級預防研究試驗(Japanese primary prevention of atherosclerosis with aspirin for diabetes trial，JPAD)［17］中，使用阿司匹林沒有明顯降低動脈粥樣硬化事件發生，但在老年組預防效果明顯，證明老年糖尿病患者可能對抗血小板藥物有選擇性獲益。在老年糖尿病合并高血壓患者中加強脂肪調控和降壓治療都是減少心血管事件發生的有效措施，同時限制葡萄糖攝人、戒煙、控制體質量、體育鍛煉和均衡飲食。治療不僅要針對血壓降低，也要注意減輕蛋白尿。ACEI和ARB藥物仍然是首選藥物，如果目標血壓未達到，可加服其他藥物。對于降壓和降糖治療二者誰更優先的問題仍然有爭論，降壓治療減少合并癥的效果可能更加明顯。糖尿病患者血壓目標值難以控制的原因在于糖尿病患者本身血壓難以控制。在格魯-斯堪的納維亞心臟終點試驗(Anglo-scandinavian cardiac outcomes trial，ASCOT)［18］中，和阿替洛爾組相比，在隨訪期間氨氯地平組明顯降低心血管事件發生率、病死率和中風發生率，2種降壓措施雖然都很奏效，但是氨氯地平組更有效，血肌酐也明顯低于阿替洛爾組［19］。在日本進行的一項坎地沙坦和氨氯地平對照試驗，血壓控制均較好，在心血管病發生率和病死率沒有明顯差異，但是服用坎地沙坦組新發糖尿病數量較少，相對危險下降，所以在改善高血壓合并糖尿病患者預后方面藥物的選擇極其重要。

5 糖尿病前期合并高血壓的預后

糖尿病前期包括糖耐量異常和空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)，二者均有發展為糖尿病的危險。年輕人中血糖濃度升高不一定比BMI或收縮壓更有預測糖尿病的意義，成人和未成年人在糖尿病長期危險性的預測指標可能不同。

糖代謝異常者比正常人群有更高的患心血管病的危險。基礎空腹血糖、BMI、阿替洛爾和利尿劑組合是高血壓患者新發糖尿病的決定因子，對這些指標跟蹤觀察有助于預測高血壓患者新發糖尿病的幾率［20］。糖尿病患者前期擁有2型糖尿病的核心缺陷，即胰島素抵抗和β-細胞功能缺陷。負責胰島素抵抗的組織在IFG和IGT是不同的，患有IFG的患者主要表現為肝臟胰島素抵抗，而IGT患者主要表現為骨骼肌胰島素抵抗。胰島素抵抗伴發β細胞功能缺陷導致糖尿病前期患者發展為2型糖尿病，而在糖尿病前期伴發胰島素抵抗的心血管危險因素會導致心血管疾病的危險增長。美國糖尿病協會一致推薦用二甲雙胍加減輕體質量或體育鍛煉治療糖尿病前期［21］。

著名的那格列奈和纈沙坦治療糖耐量受損人群的預后試驗(nateglinide and valsartan in impaired glucose tolerance outcomes research trial，NAVIGATOR)，即對9 518例50歲以上已有心血管疾病或55歲以上有至少1項以上心血管疾病危險因素(包括高血壓)的糖耐量異常患者觀察，目的旨在評價是否可通過降低餐后血糖或阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(rein-angiotensin-aldosterone-system，RAAS)系統來減輕IGT患者的2型糖尿病或心血管事件的發生幾率或減緩發生速度，或者心血管病發病率和病死率。試驗采用了獨特的糖尿病和心血管病雙終點目標。患者按照1∶1∶1∶1的比例被隨機分到4組中，結果證明，藥物那格列奈未能降低IGT患者中發展為糖尿病和心血管疾病的危險［22］。

高血壓和糖尿病都是慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)的主要危險因素。高血壓人群患CKD比例明顯增高［23］，合并糖尿病的相對危險最大。高血壓患者糖代謝異常發生率較高，臨床上應重視高血壓患者糖代謝異常的篩查，口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)應作為一項常規檢查。研究［24］表明對血糖的控制可逆轉心臟結構損害，應早期發現高血壓患者糖代謝異常，早期干預血糖，減少對心臟和腎臟的進一步損害。由于C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)在代謝綜合征各組成部分中均發生異常，CRP的檢測可能對高血壓合并糖尿病前期患者預后提供證據。

6 妊娠期糖尿病合并高血壓的預后

在妊娠期的婦女糖代謝異常是以后發展為糖尿病的重要危險預測因子，有妊娠期糖尿病史的患者在今后發展為糖尿病的危險性更高，應該進行糖尿病篩查和血壓監測，有妊娠期糖尿病史者要進行1年1次或2次的IGT/IFG篩查，OGTT試驗也有重要診斷價值。糖尿病產婦產科合并癥危險性高。為了明確輕度妊娠期糖尿病患者的治療是否可以改善預后，Landon M B等［25］對958例24～31周的輕度妊娠期糖尿病患者進行了研究，將患者隨機分入對照組(常規護理)和治療組(飲食干預，自我血壓監測，必要時胰島素治療)，在平均出生體質量、新生兒脂肪量、過期妊娠巨大兒發生率、肩難產、剖宮產率方面治療組有明顯下降，證明了妊娠期糖尿病的治療和減少先兆子癇及妊娠期高血壓發生率密切相關。

7 結論

目前，可以通過積極地非藥物或藥物治療使合并糖代謝異常的高血壓患者血壓、血糖達標。措施之一包括改善其生活方式，如低鹽健康飲食，適宜的體育鍛煉，戒煙戒酒，降低生活壓力。在英國對血壓在140/90 mmHg以上的高血壓患者進行的隨機對照試驗［26］結果顯示，遠程監控血壓及常規降壓治療相比，高血壓患者的自我管理效果更佳。在對810名患有高血壓前期和1級高血壓人員進行的研究［27］表明在含糖飲料和血壓值變化之間存在直接關系，平均每天減少1份飲料，18個月后收縮壓和舒張壓可分別減少1.8和1.1 mmHg，這種關系可通過體質量下降得到體現。隨后這種關系趨勢減弱61%，收縮壓和舒張壓分別下降0.7 mmHg和 0.4 mmHg，差異仍有統計學意義。顯示減少含糖飲料攝入的降壓效應可能不依賴于體質量下降，其機制尚不明確，可能和交感神經系統活動有關。其他機制可能還有鈉排泄下降;果糖通過增加血尿酸減少內皮一氧化氮和激活腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)升高血壓。

體育活動對胰島素敏感性有益，活動累積量較之活動強度更重要，可以通過對胰島素敏感性的影響減輕和胰島素抵抗有關的2型糖尿病及其他疾病的危險性，日常輕微活動也有益［28］。

減輕體質量對于體質量指數較高者是關鍵因素。對基礎血壓正常者，腹型肥胖和反常脂代謝在將來的血壓發展中起重要作用［29］。對高血壓伴發糖尿病患者采取減肥措施可以明顯改善血脂水平，降壓，降低空腹血糖和糖化血紅蛋白，改善β細胞功能和胰島素敏感性，減少心血管病危險。

加強血壓監測也是防治措施之一。在高齡患者中，收縮壓和脈壓是最好的預測因子，是高齡2型糖尿病患者心血管事件發生危險的2個最有效的決定因素，舒張壓預測價值次之。對于所有患者來說，收縮壓可能是最簡單有效的預測因子［30］。

藥物降壓是合并高血壓的糖尿病患者治療的主要措施。通過磺脲類或胰島素加強2型糖尿病血糖控制，可以減少微血管病變的發生率，對大血管病變效果差，可能會增加低血糖的發生，應用二甲雙胍可以減少低血糖發生率，對超重患者更有效。在一項針對2型糖尿病合并高血壓患者藥物治療研究(bergamo nephrologicdiabetescomplicationstrial，BENEDICT)［31］中，如果腎功能和尿蛋白監測正常，ACEI類藥物群多普利可以預防微量白蛋白尿發生。該作用也可能來自降壓本身。以ACEI和ARB為基礎的降壓治療使慢性腎病和微血管-大血管病變患者更多獲益，是糖尿病合并高血壓患者降壓治療首選藥物。可選的一線藥物包括鈣離子拮抗劑。在沒有微量白蛋白尿的患者中，低劑量利尿劑也適用，難治性高血壓患者大劑量利尿劑也適用。在使心血管事件發生率減少最大化和利尿劑對血糖影響最小化的基礎上維持正常血鉀濃度是重要的。如果血壓持續在目標血壓以上，應該考慮長效鈣拮抗劑和心血管選擇性β-受體阻滯劑。改善胰島素控制作用后可以大大減少1型糖尿病患者大血管病變的危險性，在患病時間較短的年輕糖尿病患者中此種胰島素功能改善特別有效［32］。在超重和肥胖的高血壓伴發2型糖尿病患者中，1天1次ARB類加噻嗪類利尿劑的組合用藥可以明顯減少心血管病事件發生。2型糖尿病患者尿蛋白的存在是糖尿病和高血壓患者心血管病危險程度增長和腎功能惡化獨立相關因素。抑制RAS系統可以減輕白蛋白尿，減少心血管事件和腎臟病變發生，白蛋白尿減少和靶器官保護增加密切相關。所以高血壓合并糖尿病患者(尤其是腎病患者)的合理治療應該包括服用ARB控制血壓和白蛋白尿(＜500 mg/d)。在高血壓性慢性腎病患者，降壓治療可以延緩一些患者的病情進展，但是僅僅限于蛋白/肌酐比值大于0.22者，對合并糖尿病者沒有報道［33］。加拿大一項研究［34］采用簡化的治療方案進行試驗，和高血壓治療指南進行對照:低劑量ACEI/利尿劑或ARB/利尿劑組合，如不滿意增大劑量，仍不滿意增加鈣拮抗劑并增加劑量，最后增加非一線降壓藥，達到目標血壓患者比例明顯高于對照組20%。

伴有高血壓的糖尿病患者治療原則是:選擇個體化治療方案;目標血壓至少保持在低于130/80 mm-Hg;鼓勵積極地個人生活方式調整;3種或3種以上降壓藥物，可以包括利尿劑;在有專業經驗的診室評估血壓同時鼓勵家中自測血壓;評估心血管病的危險性等等。

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