舒肝寧注射液針對抗腫瘤藥物DILI的療效對比

趙文陽，何琳

(1.貴州醫科大學附屬白云醫院 藥劑科，貴州 貴陽 550014；2.貴州醫科大學附屬白云醫院 中醫科，貴州 貴陽 550014)

0 引言

DILI 是常見的藥物副作用其中之一。然而藥物性肝損傷引起的藥物種類是非常的繁多，目前已達一千種以上。隨著新藥種類的不斷增多，DILI 的發病率呈明顯上升趨勢，防控形勢也更加嚴峻。DILI 分為可預測性藥物性肝損與不可預測性藥物性肝損，可預測性主要可以考慮為藥物的直接毒性作用而導致，不可預測性則與機體對藥物的過敏反應或者是代謝異常有相關性，因此 DILI 的發生是比較復雜的。對于DILI的發病原因，許多藥物都可以引起DILI的發生，如抗腫瘤藥、免疫抑制劑、降糖降脂藥、抗結核藥、免疫抑制劑、抗病毒藥及抗菌藥等等。相關的研究表明抗腫瘤藥物引起的DILI的病例報道較多，并且預防與治療也十分困難。

保肝藥其種類繁多，是指具有促進肝細胞的再生及保護肝臟、增強肝臟的解毒功能、并且提高免疫力等功效的藥物，但常用的保肝藥據黎規豐、張周英等[1-2]報道大致可以分為以下五類。解毒類保肝藥物、利膽類保肝藥物、促肝細胞再生藥物、促進能量代謝類藥物、中草藥及其提取物。舒肝寧是具有清熱解毒、利濕退黃、益氣扶正和保肝護肝的功效的中成藥，可以有效的消除臨床體征和癥狀[3-6]，故通過舒肝寧注射液與其他保肝藥物對抗腫瘤DILI的療效對比，來確定出更適合治療抗腫瘤藥物DILI的藥物，可以為臨床合理使用保肝藥提供更好的臨床依據，減少不合理使用給患者帶來的危害及經濟負擔，保證用藥的合理性、安全性、有效性。

舒肝寧能其含有的靈芝多糖和黃芩苷等生物活性成分，這些成分可能是有效的肝細胞膜保護劑，在肝細胞的血液循環，增強機體自身抵抗力，抑制或逆轉肝細胞的纖維化，改善和恢復肝細胞功能，會起到一定的作用。也可以提高機體體液與細胞的免疫，抵御機體的損害，但舒肝寧治療抗腫瘤藥物DILI處于初步階段，因此需要大量臨床資料來證明其可行性，故進行了以下研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本院2020年4月1日至2020年9月30日期間的抗腫瘤藥物DILI住院患者，共92例。其中男性64例，女性28例。所有病例均符合藥物性肝損傷的治療指南推薦從而采用 RUCAM 量表對藥物與肝損傷的因果關系進行綜合評估：

1.2 研究方法

采用進行性研究方法，分析抗腫瘤藥物DILI患者的一般情況(年齡、性別)、服藥至發病時間、實驗室檢查與臨床分型、臨床特征、治療情況、治療前、后主要肝功能指標的變化以及臨床轉歸。

2 結果

2.1 治療情況

表1 抗腫瘤藥物DILI的治療藥物分類(n，%)

在本研究的抗腫瘤藥物 DILI 患者中，除一般對癥支持等治療外，主要治療為應用護肝藥物，其中最常使用的藥物是舒肝寧注射液、還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂。

2.2 治療前、后主要肝功能指標的變化

表2 舒肝寧注射液治療抗腫瘤DILI前、后主要肝功能指標的變化

表3 其他保肝藥治療抗腫瘤DILI前、后主要肝功能指標的變化

大多數抗腫瘤藥物DILI患者治療后，治療效果各有不同，舒肝寧注射液針對抗腫瘤藥物DILI患者治療后血清ALT、AST、TBIL、AKP水平均明顯下降。其他保肝藥物針對抗腫瘤藥物DILI患者治療前后血清ALT、AST、TBIL、AKP下降水平較舒肝寧注射液相對低。經過保肝藥物治療后，各型抗腫瘤藥物DILI患者主要實驗室檢查指標復常及下降超過50%的例數由圖、表(4、5)可見，舒肝寧注射液相對較多。

2.3 臨床轉歸

表7 其他保肝藥治療抗腫瘤藥物DILI患者的臨床轉歸

由表6、7知，舒肝寧注射液治療抗抗腫瘤藥物DILI患者的臨床轉歸顯示顯效為24例(52.17%)，有效為19例(41.30%)，無效為3例(6.52%)；其他保肝藥物治療抗腫瘤藥物DILI患者的臨床轉歸顯示顯效為12例(26.09%)，有效為22例(47.83%)，無效為12例(26.09%)。由此可知，舒肝寧注射液治療抗抗腫瘤藥物DILI患者的臨床轉歸的療效是優于其他保肝藥物的。

表6 舒肝寧注射液治療抗腫瘤藥物DILI患者的臨床轉歸

3 結果與討論

3.1 以抗腫瘤藥物DILI為研究對象的必要性

通過本研究的92例 DILI 患者中男女比例為 1:0.44，男性患者顯著多于女性，20歲以下的青少年發病相對較低、，20-39歲的青年患者及 60 歲以上的老年人發病也較多，而40-59 歲的年齡患者的發病率最高，首先可能與這類人群常期處于一種亞健康狀態、自身免疫力降低、使用藥物相對較多等相關因素；其次一些中老年人生理功能開始減退，肝血的流量相對減少，功能性也逐漸減弱，肝藥酶量、活性也有降低，等等包括血漿蛋白，機體對藥物的生物轉化和排泄能力減弱，這些因素對藥物耐受性差有相關，因而血多藥物在這類人群中更易引起不良反應[7]。因此，中老年人產生抗腫瘤藥物DILI，受多種因素的影響，如年齡、性別、遺傳因素等。中老年腫瘤患者也會因抗腫瘤藥物的本身肝毒性和代謝物的肝毒性、加上腫瘤患者免疫力低下并且聯合使用其他藥物而更容易發生抗腫瘤藥物的 DILI。因此為了降低這類患者的DILI發生率，就應該在化療前詳細詢問患者用藥史及既往病史，充分全面評估患者肝功能，嚴格掌握患者的化療指征，并制定出個體化的治療方案；不僅如此，化療期間還必須監測肝功能，在及時發現肝功能損傷的時候，以RUCAM DILI評分表[5]作為基礎、明確診斷，綜合判斷是否停藥或減量，并及時給予保肝治療，縮短DILI進程，從而改善該類患者的預后。

3.2 比較舒肝寧注射液與其他保肝藥物對抗腫瘤藥物DILI的療效

本組病例中，以膽汁淤積型和混合型DILI患者為主，達 53例(57.61%)，而肝細胞型 DILI患者占39例(42.39%)。肝細胞型 DILI 以乏力、納差和黃疸為主要癥狀，血清 ALT、AST 顯著升高，部分患者伴不同程度 TBIL和AKP升高。膽汁淤積型 DILI或混合型 DILI 兼有前者癥狀，血清 ALT、AST，TBIL、和AKP均明顯升高。在抗腫瘤藥物DILI治療前、后的一些主要肝功能指標變化，并且通過表4與表5的對比，可知舒肝寧注射液治療抗腫瘤藥物DILI的肝功能指標優于其他保肝藥物。

表4 舒肝寧注射液治療后主要肝功能指標復常及下降超過50%的比例

表5 其他保肝藥治療后主要肝功能指標復常及下降超過50%的比例

且研究結果顯示，舒肝寧注射液治療抗腫瘤藥物DILI患者顯效24例(52.17%)，有效19例(41.30%)，無效3例(6.52%)；其他保肝藥物治療抗腫瘤藥物DILI患者顯效12例(26.09%)，有效19例(47.83%)，無效3例(26.09%)。在治療抗腫瘤藥物DILI患者時，舒肝寧注射液的顯效率明顯優于其他保肝藥，通過本研究，能讓臨床在使用合適的保肝藥物時，具有更優的選擇，使舒肝寧注射液擁有一定的臨床推廣價值。

4 未來展望

舒肝寧注射液屬于中成藥注射液，目前藥理研究也處于初級階段，動物水平的實驗較少報道，僅有少數的學者對舒肝寧注射液進行藥理研究，因此為了進一步確認其藥理活性應該舒肝寧開展更多相關方面的臨床藥理研究。雖然當前研究表明，舒肝寧在治療特殊患者抗腫瘤藥物DILI比其他保肝藥物的療效顯著，安全性也相對較高，值得在在腫瘤患者DILI中的治療推廣使用。但舒肝寧注射液考慮去中藥注射劑的屬性，成分復雜，會增加導致發熱、皮疹等過敏反應的風險，甚至過敏性休克，因此在臨床使用時要時刻關注患者不良反應的情況，一旦發生不良反應需及時救治。故本研究僅能為臨床提供一定的參考價值，且所選用的92例抗腫瘤藥物DILI患者病例是遠遠不夠的，還需要大量的臨床數據來加以證明。