中藥注射劑不良反應的原因分析

北京市石景山區藥品檢驗所（100043）郅亞西

近年來，中藥注射劑無論是從品種還是從數量上都有很大的發展。然而，隨著中藥注射劑臨床應用的日趨廣泛，由此引起藥物不良反應（ADR）的報道逐年增多,其嚴重程度往往高于中藥其他傳統劑型，筆者對中藥注射液不良反應的主要原因進行淺析，以引起對中藥注射液ADR的重視。

1 中藥注射劑不良反應的表現

目前臨床上常用的清開靈、魚腥草、刺五加、舒血寧、丹參、穿琥寧、茵梔黃、葛根素、莪術油、柴胡等注射液，幾乎每一種都出現過不同種類和程度的不良反應。中藥注射劑ADR常常涉及多系統、多器官。其中主要表現在免疫系統、心血管系統、血液系統、呼吸系統、消化系統等疾病，臨床表現為心律失常、心功能衰竭、再生障礙性貧血、溶血、呼吸困難、急性肺水腫、急性腎功能衰竭等。

2 中藥注射劑引起不良反應的原因

2.1 中藥注射劑本身的因素

2.1.1 藥物因素 由于中草藥成分復雜，有效成分、不明成分及雜質在多數情況下難以區分，造成提取純度難以達到要求。中草藥中含有多種有機大分子物質，如鞣酸、蛋白質、皂苷、生物堿等，這些物質是導致不良反應的一個重要原因。另外很多中草藥成分本身就是致敏物質。

穿琥寧注射液是穿心蓮內酯化學修飾后制成的微黃色滅菌注射液。該藥物分子量較大，易引起變態反應。張春濱[1]等人比較了精制前后的穿琥寧注射液原料藥致豚鼠不良反應的區別，發現該藥精制前可使小鼠發生一級過敏反應、腹瀉，而精制后小鼠無過敏反應、腹瀉。證實了穿琥寧制劑的不良反應是其原料不純造成的，為其在臨床安全應用提供了實驗依據。

2.1.2 附加劑因素 在注射劑制備過程中，為了保證制劑的穩定性，需加入各種附加劑，如增溶劑、乳化劑、助懸劑、抗氧劑、抑菌劑、止痛劑、滲透壓調節劑等。這些物質均有可能引發不良反應。如含酚性成分的注射劑，若加入了吐溫-80，則其會與酚基結合成膠團，而降低了殺菌力，影響臨床療效。再如向含堿性成分的中藥注射劑中加入鹽酸普魯卡因，會產生沉淀，增加了注射液中的微粒量，使刺激性增強，療效降低，引發不良反應[2]。

2.1.3 制劑工藝因素 中藥注射劑在提取、精制過程中，難免會混有可能產生變應性反應的物質或雜質，如蛋白質、鞣質、樹脂、色素、淀粉等。而制備過程中提純、雜質去除及微粒控制都會直接影響臨床療效甚至引發不良反應。中藥成分復雜，其制劑的純度、有效成分的變化及機體的吸收利用等問題，均有可能導致不良反應，尤其是某些藥物的蛋白成分，對人體來講屬于異型蛋白，可產生抗原-抗體反應。如清開靈注射液含有水牛角鹿茸精等成分，其含有的異型蛋白具有抗原性，容易產生過敏反應[3]。

另外，一些中藥注射劑的生產廠家技術不成熟，造成個別批號藥液純度欠佳，從而引起各種不良反應。

2.2 中藥注射劑使用環節中的因素

2.2.1 辨證用藥因素 中醫治病講究辨證施治，素有“熱則寒之，寒則熱之，虛則補之，實則泄之”的治療原則。中藥注射劑的使用自然要在中醫辨證論治的基礎上進行。中藥的作用則決于藥性，制成注射劑后依然如此。這提示臨床醫生在選擇用藥之前首先要確定兩個問題：一是審清病情癥候的陰陽性質；二是辨明擬用藥物的寒熱屬性，二者缺一不可。

脈絡寧注射液主清熱養陰、活血化瘀，對陰虛血熱血瘀的中風患者效果很好，而對于痰濕偏盛的中風患者效果不佳，且不良反應較多。清開靈注射劑具有清熱解毒、醒神開竅之功，用于急性熱病即實證效果較好，對脾胃虛弱即虛證效果就差。炎癥疾病屬熱證，但熱證有濕熱、溫熱、暑熱之分，不可混為一談。炎癥疾病或中風，如不具備熱證特點，或為濕熱表現，則應視為不符合清開靈注射液的適應癥，是不可以亂用清開靈注射液的，否則，寒藥作用于機體，使寒者更寒，從而引發一系列不良反應[4]。

2.2.2 給藥途徑因素 中藥注射劑給藥途徑有靜脈注射（分為靜脈推注和靜脈輸注）、肌內注射、穴位注射和瘤腔注射等。每種中藥注射液的給藥途徑都是確定的，使用時如果不按照其規定用藥，很可能會造成嚴重不良反應。柴胡注射液對流行性感冒病毒有較強的抑制作用，臨床上廣泛使用的柴胡注射液提示說明，僅供肌內注射。若誤將肌注柴胡注射液靜脈滴注，藥物直接入血，大劑量柴胡皂苷使血中皮質酮增多，利尿、排鉀作用增強，導致鉀丟失增加，患者出現急性低血鉀癥[5]。而靜脈滴注柴胡注射液，會引起患兒廣泛血管內皮損傷，造成大面積瘀血斑，血壓下降，微循環障礙，最終導致死亡[6]。

2.2.3 聯合用藥的影響 臨床上有時為了控制某種疾病的發生與發展，常給患者同時使用多種藥物進行治療。聯合用藥若充分發揮了藥物的協同作用，則可以達到更好的療效。但有時聯合用藥的療效并不確定，在某些情況下甚至是有害的。

多項研究表明，由于中藥注射劑成分復雜，在與中藥或西藥聯合使用的情況下，易產生配伍變化，影響藥物療效，也更易發生藥物不良反應。有報道稱，丹參注射液合用黃芪注射液可導致腰背劇痛。該例患者以前無藥物過敏史，既往無腎絞痛史，曾單用丹參注射液或黃芪注射液，未見任何不適，用丹參注射液和黃芪注射液混合靜滴后短時間內出現腰背部劇痛應與兩藥合用有關，其原因不明，有待進一步研究[7]。郭賀[8]指出環丙沙星與魚腥草合用會導致過敏性休克，可能是由于中西藥注射劑配伍后，不溶性微粒增加，導致發熱或過敏反應，或者由于pH值改變而影響成分的穩定進而引起的不良反應。因此，聯合用藥要慎重。

2.2.4 輸液配伍的影響 大部分中藥注射劑都是通過靜脈滴注進入患者體內的，這就需要將藥液與一定體積的輸液配伍，配伍后輸液的pH可能會發生變化，藥液中的某些成分如鞣質、蛋白質、淀粉等會因pH的改變而析出，導致輸液中不溶性微粒增加，而引發不良反應。

黃青萍[9]利用ZW-4D型注射液微粒分析儀和pHS-2C型精密酸度計測定燈盞花素注射液、參脈注射液、血塞通注射液、穿琥寧注射液分別與10%葡萄糖及0.9%氯化鈉配伍后輸液的微粒數及pH，并與配伍前10%葡萄糖和0.9%氯化鈉溶液的微粒數及pH相比較，發現輸液中加入中藥注射液后不溶性微粒增加，其中，參麥注射液、燈盞花素注射液、穿琥寧注射液不溶性微粒數超過規定范圍，其原因有待進一步研究。

2.3 患者個體差異 中藥含有可引發過敏反應的物質如蛋白質等，過敏體質的患者用藥后會發生嚴重的不良反應。具有過敏性體質的患者出現過敏反應通常與藥品質量及用藥劑量無關，在正常劑量或小于正常劑量的情況下即可發生嚴重的過敏反應。既往有藥物過敏史的患者，發生過敏的機率相當高，故此類高敏體質患者在注射用藥時，除了要先進行皮試，確定不會發生過敏反應，還應加強臨床監護，及時發現問題。

另外，嬰幼兒臟器發育不全、老年人臟器功能下降，其對藥物代謝能力低于正常人，機體耐受力不高，易發生中毒和過敏反應，應謹慎用藥。

2.4 質量標準因素 中藥注射劑現行質量標準要求過低，使中藥注射劑的質量難以保證。如清開靈注射液由膽酸、珍珠母、梔子、水牛角等8味藥組成，所含藥效成分復雜，但中國藥典2010年版只以膽酸、梔子苷、黃芩苷的含量作為測定標準，對于其它成分則未做要求。《中國藥典》對小針劑不溶性微粒的檢查未做要求。但在比較中藥與西藥注射劑的不溶性微粒后,發現中藥注射劑中大于2～5μm的不溶性微粒較西藥注射劑多[10]。質量標準不完善是造成中藥注射劑不良反應的重要隱患。

3 中藥注射劑不良反應的防范

中藥注射劑不良反應產生的原因多而復雜，要防范不良反應的發生，有賴于醫、藥、護、監的密切配合。

醫生要嚴格掌握所用中藥注射劑的適應癥、劑量、禁忌癥、療程，根據患者的病情來合理用藥，防止藥物誤用、濫用。對肝病和腎病患者，除選用對肝腎功能無害的藥物外，還應根據患者的具體情況選用適當的劑量。醫生在設計處方時，應根據患者的具體情況，辨證施治，嚴格控制劑量，慎重聯合用藥。對老年人、兒童、孕婦用藥尤須謹慎。用藥前，醫師應仔細詢問病人過敏史，對過敏性體質的病人應慎用或不用中藥注射劑。

藥學工作者應加強中藥注射劑的質量研究，分析導致不良反應發生的藥物、制劑的因素，改進中藥注射劑質量，完善中藥注射劑的質量標準。

有關部門應加強收集各類注射劑的資料，掌握該藥的用法和不良反應信息，及時提供給臨床醫生和護士；建立健全不良反應監控機制，及時與醫生、護士及中藥注射劑生產廠家交流并協助處理藥物發生的不良反應，并及時上報給藥品不良反應中心。同時還應注意該類藥品上市后的再評價，不斷提高該類藥品的質量和療效，使中藥注射劑在臨床用藥方面更加合理、規范、有效。