阿加曲班治療急性腦梗死臨床療效觀察

(天津市北辰醫院，天津300400)

溶栓治療是目前公認的治療急性腦梗死的有效方法，但由于受時間窗等諸多因素影響，國內能溶栓者僅占急性腦梗死的0.5%。目前大多以抗凝、改善微循環和神經保護治療為主。阿加曲班對凝血酶具有較強的選擇性抑制作用，與肝素相比，出血傾向小，安全性較高。我們采用阿加曲班注射液治療急性腦梗死，以降纖酶作為對照組，觀察阿加曲班注射液改善急性腦梗死患者神經功能缺損情況，療效滿意。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2006年5月～2009年5月我院神經內科住院的首次發病48 h內的急性腦梗死患者80例，符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂制定的診斷標準，經頭顱CT檢查均無出血的影像學改變。其中男47例、女38例，年齡(59.35±10.18)歲。隨機分為阿加曲班治療組40例，降纖酶治療組35例(因不良反應退組5例)。入選標準:收縮壓＜180 mmHg，舒張壓＜110 mmHg，空腹血糖＜11.1 mmol/L，血小板計數 ＞60×109/L，近2周內未用過抗纖和抗凝劑，凝血四項均在正常范圍內，無近期手術、活動性出血、房顫及妊娠患者。治療前兩組患者性別、年齡、病程和實驗室檢查指標差異均無統計學意義，兩組基礎資料均衡而具有可比性(P＞0.05)。

1.2 給藥方法 阿加曲班組:開始治療的第1、2天，每天用阿加曲班6支(60mg)，以500ml生理鹽水稀釋，經24 h持續靜脈滴注。其后的5 d中每天用阿加曲班2支(20mg)，以250ml生理鹽水稀釋，分早晚兩次靜脈滴注，每次3 h，共用藥7 d，分別于用藥后14 d和3個月進行療效評價。降纖酶組:每天用降纖酶10 U，以250ml生理鹽水溶解，靜脈滴注，連續3 d，其后用降纖酶5 U，以250ml生理鹽水溶解，靜脈滴注，連續4 d，共用藥7 d，分別于用藥后14 d和3個月進行療效評價。7 d后兩組均同時給予胞磷膽堿鈉和血塞通治療，療程為7 d。兩組在分別應用阿加曲班和降纖酶時禁用任何擴張血管藥物、溶栓藥物、抗凝藥物、擴容和抗血小板等藥物及活血化瘀類中藥制劑。

1.3 療效評定標準 按照改良的愛丁堡—斯堪的納維亞卒中量表(MESSS)進行評分。臨床療效評分標準為:①基本痊愈:功能缺失評分減少91%～100%;②顯著進步:功能缺損評分減少46%～90%:③進步:功能缺損評分減少18%～45%;④無變化:功能缺損評分減少或增加在17%以內;⑤惡化:功能缺損評分增加18%以上;⑥死亡。有效指基本痊愈+顯著進步+進步。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0軟件進行結果分析，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗和q檢驗。以P≤0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 MESSS評分 阿加曲班組治療前、治療后第14天、治療后3個月MESSS評分分別為(22.47±5.38)分、(15.82±5.71)分和(9.43±3.21)分，降纖酶組分別為(23.18±6.23)分、(19.12±6.81)分和(13.89±4.96)分。阿加曲班組與降纖酶組患者治療后第14天和治療后3個月后MESSS評分均低于治療前(P＜0.05或P＜0.01);阿加曲班組治療后第14天和3個月后MESSS評分均低于降纖酶治療組(P＜0.05或P＜0.01)。

2.2 療效評價指標 3個月后阿加曲班組基本痊愈2例，顯著進步21例，進步13例，無變化3例，惡化1例，總有效率90.0%(36/40)。降纖酶組基本痊愈1例，顯著進步13例，進步15例，無變化4例，惡化2例，總有效率82.9%(29/35)。兩組間主要療效指標總有效率比較差異無統計學意義(χ2=0.32，P ＞0.05)。

2.3 不良反應 在所觀察的患者中，阿加曲班組1例患者于治療第5天出現舌下出血，繼續治療未再加重，停藥后自行吸收。降纖酶組3例前循環出現上消化道出血退組，1例后循環梗死出現上消化道出血而退組，1例發生梗死后出血退組，共5例退組。患者用藥前后血常規、肝腎功能檢查結果皆在正常范圍內，心率、血壓和心電圖無明顯變化。

3 討論

阿加曲班是化學合成的小分子化合物，是左旋精氨酸的衍生物，為可逆的直接凝血酶抑制劑，它能通過血管內皮和細胞屏障，在微循環紊亂中更有效地發揮抗血栓形成作用。由于阿加曲班分子量小，可以穿過纖維蛋白柵欄進入到血栓內部，直接滅活已經與纖維蛋白結合的凝血酶，發揮抗凝作用［1］。其作用特點為:①不需要與抗凝血酶結合，不干預凝血酶的調節過程，對凝血酶的產生沒有直接作用，抗凝作用起效快;②不但滅活液相凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白血栓結合了的凝血酶;③阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶的產生;④治療劑量下對血小板功能無影響，不引起血小板下降，不引起出血時間延長;⑤無免疫原性，與肝素抗體沒有任何交叉反應;⑥具有良好的劑量—反應關系，效果和安全性可以預測;⑦可延長活化部分凝血活酶時間(APTT)和活化凝血時間(ACT)，與APTT或ACT相關性良好［2］;⑧應用時不產生抗體［3］;⑨與凝血酶的結合是可逆的，作用短暫［4］，抗凝試驗能很容易監測阿加曲班的治療作用，因此用加曲班的抗凝治療很容易控制。

降纖酶具有分解纖維蛋白原，抑制血栓形成和發展，誘發組織型纖溶酶原激活劑釋放并增強其作用，促進纖維蛋白溶酶生成，減少α2-纖維蛋白溶酶抑制因子，降低血纖維蛋白溶酶原活化質的抑制因子的活性，有溶解血栓作用，對腦梗死的急性期有很好的治療效果。我們采用降纖酶治療作為對照組，結果顯示，阿加曲班組主要療效指標治療有效率為90.0%，降纖酶組為82.9%，兩組間差異無統計學意義。但兩組不同時期癥狀改善程度的比較顯示，在治療第14天后及3個月后阿加曲班組神經功能缺損評分有明顯下降，與降纖酶組相比有顯著性差異，說明阿加曲班能較快控制病情進展，近期療效明顯優于對照組，而且隨療程增加其療效有逐漸提高的趨勢，與研究報道相符［5］。因此本研究認為阿加曲班是目前治療急性腦梗死的一種方便、安全、有效的藥物，值得臨床推廣應用。

［1］Hantgan RR，Jerome WG，Hursting MJ，et al.No effect of clot age or thrombolysis on argatroban’s inhibition of thrombin［J］.Blood，1998，92(6):2064-2074.

［2］Fareed J，Jeske WP.Small-molecule direct antithrombins:argatroban［J］.Best Pract Res Clin Haematol，2004，17(1):127-138.

［3］Walenga JM，Ahmad S，Hoppensteadt D，et al.Argatroban therapy does not generate antibodies that alter its anticoagulant activity in patients with heparin-induced thrombocytopenia ［J］.Thromb Res，2002，105(5):401-405.

［4］LaMonte MP，Nashml，Wang DZ，et al.Argatroban anticoagulation in patients with acute ischemic stroke(ARGIS-1):a randomized，placebo-controlled safety study ［J］.Stroke，2004，35(7):1677-1682.

［5］Maruki T，Onada A，Matsuzaki M，et al.A specific thrombin inhibitor(argatroban)ameliorated cerebral blood flowin the patients with acute cerebral infarction ［J］.Keio J Med，2000，49(suppl 1):138-140.