拉米夫定聯合阿德福韋與恩替卡韋單藥對慢性乙型肝炎初治患者的療效比較

(貴州省六盤水市第二人民醫院，貴州六盤水553400)

慢性乙型病毒性肝炎高病毒載量是出現相關并發癥的重要危險因素，因此抗病毒治療對于減少甚至阻斷并發癥的發生具有至關重要的作用［1］。目前的抗病毒藥物包括核苷類似物(拉米夫定、替比夫定、阿德福韋、恩替卡韋及替諾夫韋)和干擾素。但所有的單藥治療停藥后的持續應答率較低，容易復發。近年來，有些學者進行了一系列的聯合抗病毒方案，但結論仍不明確［2］。本文主要研究拉米夫定與阿德福韋聯合應用相對于恩替卡韋單藥治療是否能夠提高抗病毒效力以及聯合治療相對單藥治療的安全性問題。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2007年2月～2009年6月收治的55例慢乙肝住院患者。慢乙肝的診斷依據2000年中華醫學會修訂的《病毒性肝炎防治方案》的診斷標準。入選標準:①HBsAg、HBeAb陽性≥6個月;②HBV DNA水平≥105copies/ml;③2倍正常值上限≤ALT≤10倍正常值上限;④未接受過核苷類似物或干擾素抗病毒治療。排除標準:①失代償肝病;②合并丙型肝炎病毒(HCV)或丁型肝炎病毒(HDV)或人類免疫缺陷病病毒(HIV)感染;③中性粒細胞計數≤1.5×109/L，血小板計數＜100×109/L;④血清肌酐水平超過1.5倍正常值上限;⑤合并其他慢性肝臟疾病如酒精性肝病、自身免疫性肝病、Wilson病等。

1.2 分組及治療方法 55例患者中2例不符合標準排除，其余按照入院順序進行編號，單數采用聯合治療，雙數采用單藥治療，則單藥組26例、聯合治療組27例。兩組患者在年齡、性別等一般資料比較無統計學意義。單藥組接受每日1次的恩替卡韋(博路定，0.5mg，葛蘭素史克)口服治療;聯合組接受每日1次的拉米夫定(賀普丁，100mg，葛蘭素史克)和阿德福韋酯(賀維力，10mg，葛蘭素史克)口服治療，治療時間為48周。所有患者在治療期間每12周隨訪1次，復查肝腎功能、HBV DNA及乙肝三系。所有患者簽署知情同意書。

1.3 療效及安全性評價 HBV DNA陰轉定義為HBV DNA＜1 000 copies/ml;ALT復常定義為ALT＜50 U/L;HBsAg或HBeAg血清轉換定義為HBsAg或HBeAg陰性及HBsAb或HBeAb陽性;病毒學突破定義為達到HBV DNA陰轉后出現HBV DNA反彈(＞1.0 log10 copies/ml);生化學突破定義為達到ALT復常后出現ALT反彈(＞50 U/L);不良事件定義為治療過程中出現不良反應，不良事件通過臨床醫生觀察記錄。

1.4 檢測方法 肝腎功能檢測采用全自動生化分析儀(AU270，奧林巴斯，日本)及配套試劑測定。HBV DNA采用實時熒光定量PCR檢測系統(美國產MJ RESEARCH實時熒光基擴增診斷儀)及熒光定量試劑盒(上海科華生物技術有限公司)，試劑盒最低檢測下限1 000 copies/ml。乙肝三系檢測用放射免疫法測定，試劑盒購自北方生物制品研究所。所有操作按照標準嚴格執行。

1.5 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件，計數資料采用±s表示，采用χ2檢驗，組間比較行t檢驗，以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入選患者基線特點 最終完成48周隨訪的共50例，3例在隨訪過程中失訪，其中聯合組1例、單藥組2例。入選患者基線特點見表1。

2.2 病毒學、生化學及血清學應答 見表2。

表1 入選患者臨床基線特點

表2 恩替卡韋治療48周的病毒學、生化學及血清學應答

2.3 不良反應 兩組患者均耐受良好，有9例(18%)患者出現不良反應，包括上腹部不適、頭痛、咳嗽、皮疹等，單藥組4例(17%)、聯合組5例(19%)，P=0.43。沒有患者出現病毒學或生化學突破，無嚴重不良反應，無患者退出試驗。

3 討論

持續的高HBV DNA水平是慢乙肝進展至肝硬化或肝癌的重要危險因素，因此目前均強調長期盡可能的抑制乙肝病毒復制［3］。目前的抗病毒藥物均有較好的抗病毒活性，但仍有30%～40%的患者無法達到HBV DNA陰轉，而且HBeAg陰轉率或血清轉換率在治療24周后僅有20%左右［4］。本研究拉米夫定與阿德福韋聯合治療，可彌補阿德福韋酯抗病毒能力弱及拉米夫定容易耐藥的缺陷，結果顯示聯合用藥療效肯定［5，6］，但其治療費用上低于恩替卡韋片，更利于患者接受。

多種核苷類似物藥物單藥治療易出現病毒耐藥，拉米夫定1 a耐藥率達20%，而5 a耐藥率超過60%，替比夫定2 a耐藥率超過20%，盡管阿德福韋耐藥率相對較低，但5 a耐藥率也有20%［7］。本研究中雖然沒有直接的耐藥率的數據，但在整個48周治療期間，聯合組未出現病毒學突破，提示至少在24周的治療時間內聯合治療出現耐藥的風險較小。相比以上藥物的單藥治療，本研究提示聯合治療能夠降低耐藥風險。恩替卡韋被認為是一種抗病毒效應強而耐藥率低的核苷類似物，具有高基因屏障，在慢乙肝初治患者中的5 a耐藥率僅有1%。本研究中恩替卡韋組同樣沒有患者出現病毒學突破，提示恩替卡韋出現耐藥的風險也較小。

但本研究有幾個方面的不足:①樣本量不足，尚不能保證足夠的統計效能;②沒有研究對肝臟組織學的改善作用;③沒有進行病毒耐藥位點的檢測，無法直接評估基因型耐藥率的高低;④耐藥風險往往隨時間延長而增加，因本研究觀察治療時間不夠長，故無法評估兩種治療方法在減少長期耐藥風險的優劣。

［1］中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華內科雜志，2006，45(2):162-170.

［2］Terrault NA.Benefits and risks of combination therapy for hepatitis B ［J］.Hepatology，2009，49(5 Suppl):S122-128.

［3］張定鳳.乙型肝炎抗病毒治療的前瞻［J］.中華肝臟病雜志，2006，14(7):483-489.

［4］Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B:update 2009 ［J］.Hepatology，2009，50(3):661-662.

［5］張兆清，孫明曉，劉運龍.阿德福韋治療耐拉米夫定的慢性乙型肝炎164 例療效觀察［J］.山東醫藥，2007，47(20):40-41.

［6］姚仲彩.拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效比較［J］.國際流行病學傳染病學雜志，2010，37(5):309-311.

［7］Dienstag JL.Hepatitis B virus infection［J］.N Engl J Med，2008，359(14):1486-1500.