恩度聯合GP方案治療含培美曲塞方案耐藥惡性胸膜間皮瘤

王政華，李恩澤，王 鍇，劉陽陽，朱志圖

(遼寧醫學院附屬第一醫院，遼寧錦州121001)

惡性胸膜間皮瘤(MPM)是來源于間皮細胞的惡性腫瘤，在胸膜表面成彌漫生長［1］，該病預后差，多數患者確診時往往已到Ⅲ期或Ⅳ期，手術、放療等局部治療難以達到治療目的。已報道重組人血管內皮抑制素(恩度)聯合化療治療肺外惡性腫瘤取得一定的療效。2006年9月～2010年5月，我院對13例含培美曲塞方案治療無效或失敗的MPM患者，采用恩度聯合吉西他濱和順鉑(GP方案)治療，取得良好效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 13例含培美曲塞方案治療無效或失敗的MPM患者，其中男8例、女5例，年齡34～73歲、中位年齡51歲。病理類型:上皮型6例，纖維肉瘤型2例，混合型5例。根據UICC TNM分期:Ⅲ期9例，Ⅳ期4例。KPS評分:90～100分7例，70～80分6例。入組標準:①經病理或細胞學診斷為MPM;②既往至少接受過2個療程以上含培美曲塞方案輔助治療或復發轉移后用含培美曲塞方案治療無效或失敗者;③全部患者根據國際抗癌聯盟(UICC)TNM分期標準臨床分期均為Ⅲ～Ⅳ期;④參照Karnofsky評分系統，KPS評分≥70分，預計生存期＞3個月;⑤患者化療前無腸道炎性疾病、腸梗阻、腸功能紊亂等并發癥;⑥有可測量的觀察指標，可評價近期療效;⑦治療前血常規，肝腎功能指標及心功能正常;⑧無嚴重的藥物過敏史;⑨患者知情同意，均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 13例患者均給予吉西他濱1 000mg/m2，靜脈滴注，第1天和第8天給藥;順鉑20mg/m2靜脈滴注，第1～3天給藥;恩度7.5mg/m2靜脈滴注，第1～14天連續給藥。21 d為1周期，常規給予止吐，水化等治療，當白細胞＜4×109/L時給予粒細胞集落因子治療。重復使用直至腫瘤進展或不良反應無法耐受停止，每例至少應用2周期后評價療效。

1.3 療效觀察 療效按抗腫瘤藥對實體腫瘤客觀療效評定新標準［2］進行評定:完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)和進展(PD)。有效率(RR)=CR+PR。臨床受益率(CBR)=CR+PR+SD。腫瘤進展時間(TTP):從開始治療至腫瘤復發或進展時間。中位生存期(MST)及1年生存率。生活質量(QOL)評價參考Karnofsky法評分(KPS)，治療后KPS增加10分者為改善，無增加者為穩定，減少10分者為下降。毒副反應按WHO分級標準分0～4級。所有患者獲隨訪，中位隨訪時間12個月(3～26個月)。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0軟件進行統計學處理，生存分析應用Kaplan-Meier法，Log-rank檢驗生存差異。

2 結果

2.1 治療效果 隨訪3～46個月，13例患者中，CR 1例，PR 6例，SD 4例，PD 3例。本方案 RR為46.15%，CBR為76.92%，TTP為6.8個月，MST為13.2個月，1年生存率為53.85%。

2.2 生活質量評價 QOL改善8例(61.54%)，穩定2例(15.38%)，下降3例(23.08%)。

2.3 毒副反應 本方案的主要劑量限制毒性是骨髓抑制，其次是消化道反應、肝功能損害，比較少見的有心律失常、發熱、皮疹等，未見腎功能損害。所有毒性反應給予對癥處理后好轉。

3 討論

吉西他濱是一種人工合成嘧啶核苷類似物，其結構與阿糖胞苷類似，引入體內后代謝為二磷酸及三磷酸，雙氟脫氧嘧啶核苷為主要活性產物，滲入腫瘤細胞的DNA中，抑制DNA鏈的延長，引起細胞凋亡，起細胞毒作用。研究顯示，吉西他濱聯合順鉑治療MPM，有效率為48%，MST為9.4個月，1年生存率為41%［3］。

惡性腫瘤生長和轉移依賴于腫瘤新生血管的形成，抑制腫瘤新生血管的形成，促使腫瘤細胞進入休眠狀態是治療腫瘤的有效途徑之一。血管內皮抑素是目前公認的最有效的血管生成抑制劑［4］。本組應用恩度聯合GP方案治療13例MPM患者取得了46.2%的RR，CBR達76.9%，MST為13.2個月，其中RR稍低于國外報道采取GP方案取得的48%，分析原因可能為本組患者:①病例數較少;②均為Ⅲ～Ⅳ患者，病期晚，腫瘤負荷高;③已接受過培美曲塞聯合順鉑方案化療，存在多藥耐藥現象;④有4例(4/13)年齡≥60歲，體質較差，無法耐受多個療程用藥。

當前，有越來越多的學者認為應該把改善晚期惡性腫瘤患者的QOL列為重要的重點指標［5］。本組病例中QOL改善者達61.5%(8/13)，短期效果比較顯著。恩度聯合GP方案治療MPM的主要毒性反應包括骨髓抑制、胃腸道反應、心臟毒性、發熱、皮疹等，其中與重組人血管內皮抑制素有關的包括心臟毒性、發熱、皮疹等，但均為Ⅰ度，給予對癥處理后好轉。

綜上所述，對于培美曲塞治療無效或失敗的MPM患者，采用恩度聯合GP方案治療是可供選擇的解救方案。由于本研究隨訪時間短，病例數少，遠期效果有待于進一步研究。

［1］McDonald JC.Epidemiology of malignant mesothelioma--an outline［J］.Ann OccupHyg，2010，54(8):851-857.

［2］Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1) ［J］.Eur J Cancer，2009，45(2):228-247.

［3］Byrne MJ，Davidson JA，Musk AW，et al.Cisplatin and gemcitabine treatment for malignant mesothelioma:a phaseⅡ study［J］.J Clin Oncol，1999，17(1):25-30.

［4］Li B，Wu X，Zhou H，et al.Acid-induced unfolding mechanism of recombinant human endostatin ［J］.Biochemistry，2004，43(9):2550-2557.

［5］Mancuso MR，Davis R，Norberg SM，et al.Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition ［J］.J Clin Invest，2006，116(10):2610-2621.