血清尿酸水平與腦卒中

(承德市中心醫院，河北承德067000)

隨著高嘌呤、高蛋白飲食的增加，我國高尿酸血癥(HU)患病率逐年增高。血清尿酸(UA)濃度升高與高血壓、冠心病、周圍血管病變和腦卒中發病及預后均存在一定關系［1］，但UA升高是否是腦卒中獨立危險因素(IRF)或是否具有神經保護作用尚存爭議［2］。本文就血清UA水平與腦卒中關系作一綜述。

1 UA與腦卒中發生

1.1 流行病學 ARIC研究(納入13 413例對象，隨訪12.6 a)校正年齡、性別、種族和教育等因素后，UA和缺血性腦卒中呈獨立正相關［3］，但上述相關性僅見于未應用利尿劑者，對可能的混雜因素進行調整后提示正相關度明顯減低，并不能確定UA是腦卒中IRF。對糖尿病患者隨訪證實UA水平升高(＞295 μmol/L)是腦卒中強有力的預測因素［4］;Kim等［5］對16個前瞻性隊列研究(納入238 449例研究對象)行薈萃分析發現，成人HU與腦卒中的發病率與病死率輕度升高有關。

1.2 發病機制 HU導致腦卒中機制尚未完全明確，HU可能促進了腦梗死易患因素的發生，參與腦梗死發病機制的多個環節:UA增高導致血管炎癥反應，損傷血管內皮，抑制內皮依賴性血管舒張反應;促使氧自由基產生，促進脂質過氧化，促進動脈粥樣硬化斑塊形成，導致腦血管病發生。①高血壓:隨血壓升高，腎血流量減少，排泄UA能力下降，尿酸鹽重吸收增加;高血壓引起腎小動脈硬化和局部組織缺氧，乳酸生成增多，在應用或不應用氫氯噻嗪等利尿劑的情況下均抑制UA排泄，造成血清中UA潴留;另外，高血壓可引起微血管病變，使局部組織缺氧，且乳酸生成增多，競爭性抑制UA排泄。②脂蛋白:脂蛋白可抑制細胞Na+K+ATP酶，使Ca2+內流增加，ATP降解為黃嘌呤和腺嘌呤，嘌呤進一步代謝生成UA，使其血清UA水平升高［1］;同時，高甘油三酯可降低腎臟對UA排泄，是血尿酸增高的IRF。UA升高促進低密度脂蛋白膽固醇的氧化和脂質的過氧化，其具體機制尚未完全明了。③動脈粥樣硬化:腦梗死的病理基礎是動脈粥樣硬化，而全身性炎癥反應在動脈粥樣硬化的形成和發展過程中起關鍵性作用［6］。UA水平升高與頸總動脈內膜中層厚度(IMT)增厚程度平行，經多元回歸分析顯示，UA和甘油三酯是頸總動脈IMT獨立正相關因素。UA直接參與動脈粥樣硬化的形成過程，與正常對照血管相比，UA大量存在于硬化斑塊中，且其結晶通過誘導炎癥反應促進動脈粥樣硬化的發生、發展。④炎癥因子:UA升高刺激血管平滑肌增生和誘導內皮細胞功能異常，在平滑肌細胞內，UA激活特定的有絲分裂原，從而促進環氧酶-2的產生和局部血栓生成，增加血小板源性生長因子含量，上調其受體mRNA的表達，刺激人類單核細胞產生白介素1、白介素6和腫瘤壞死因子等炎癥因子，有促炎性反應和促血栓形成作用［6］。⑤其他:而尿酸鹽作為炎性物質，通過經典途徑和旁道激活補體，刺激中性粒細胞釋放蛋白酶和氧化劑，刺激肥大細胞，激活血小板和凝血過程，可增加動脈血栓形成的危險性。HU還可導致紅細胞變形性降低，全血黏度增加;HU可通過嘌呤代謝促進血栓形成。

UA除與心腦血管常見危險因素相互作用，促進血管臨床事件的發生外，也可能是其IRF，可能與以下機制有關:①UA在血液中溶解度很低，增高后轉化為尿酸鹽結晶直接沉積于血管壁，損傷血管內膜，可激活血小板，促進血小板黏附和聚集。②伴隨氧自由基生成增加，誘發炎癥反應從而促使動脈粥樣硬化的發生、發展。③合并胰島素抵抗，伴纖溶酶原激活物抑制因子增高與纖溶紊亂，使血液呈高凝狀態，易形成血栓。

2 UA與腦卒中預后

HU與腦梗死預后的關系目前尚有爭議。我國多中心隊列橫斷面研究血清UA水平與腦卒中發生及其預后的關系，發現腦出血患者的血清UA水平較對照和腦梗死及腔梗的患者血清UA水平低，但經長期隨訪，并校正其他已知危險因素后，發現UA水平高低與腦卒中的預后無關［7］。

有學者認為，HU是急性腦卒中預后不良的預測因子［8］，發病時UA水平異常的腦梗死患者其神經功能缺損恢復程度差，提示UA參與了腦梗死急性期的病情演化過程，可能是通過加重代謝紊亂程度使病情轉歸變差，或者HU是腦梗死多個易患因素共同作用的結果，是病情惡性轉化的標志之一。在急性腦卒中患者中，UA增高患者預后差，且卒中復發率或其他心血管事件發生率也高。一項華人隊列研究［9］顯示，HU患者經Cox回歸模型校正年齡、性別、體質量指數、血脂、糖尿病、高血壓、吸煙及酗酒等因素后，HU是各種臨床結局不良的IRF。同時，雖然UA是水溶性抗氧化劑，但在一定條件下，特別是其他抗氧化劑(如抗壞血酸)水平較低時，起氧化劑前體作用，HU引起腦梗死患者血流再灌注，加重腦損傷。鑒于此，有學者提出通過有效地降低血UA水平來降低腦梗死的發病率或改善預后值得進一步研究［4］。

盡管如此，一項針對華人腦卒中患者UA水平與臨床預后關系的研究卻得出相反結論:青年成人(18～45歲)卒中患者血清UA水平升高是臨床預后良好的獨立預測因素，并指出UA的抗氧化作用使血管內皮一氧化氮合酶活性得以維持，保護內皮功能［10］;動物和人體試驗均顯示，缺血性腦卒中早期于重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓后血清內源性UA水平較高者臨床病程與功能、影像學預后均較好［2，11］;與rt-PA聯合應用時，外源性UA的給予可阻止內源性UA的下降，從而起到神經保護作用，縮小梗死面積、改善神經功能、減少炎癥反應，甚至延長溶栓時間窗;而Muir等［12］通過對急性卒中患者應用別嘌呤醇后觀察炎性因子變化來間接推斷UA升高對卒中預后不良的結論尚不夠充分、直接。Amaro等［11］已提出進行URICO-ICTUS3期試驗將UA聯合rt-PA用于卒中發生4.5 h患者以改善預后，結果令人期待。

綜上所述，隨著人們對UA升高的重視和深入研究，HU與各種心腦血管病間關系、UA在高血壓病、動脈硬化和卒中中的發病機制將漸趨明朗。目前，是否對卒中患者早期進行UA干預尚無定論，通過降低血清UA水平以降低心腦血管事件風險仍須更深入的研究。

［1］Becker M，Jolly M.Hyperuricemia and associated diseases［J］.Rheum Dis Clin N Am，2006，32(2):275-293.

［2］Amaro S，Urra X，Gómez-Choco M，et al.Uric acid levels are relevant in stroke patients treated with thrombolysis［J］.Stroke，2011，42(1 suppl):S28-32.

［3］Hozawa A，Folsom AR，Ibrahim H，et al.Serum uric acid and risk of ischemic stroke:the ARIC Study ［J］.Atherosclerosis，2006，187(2):401-407.

［4］Tseng C.Independent association of uric acid levels with peripheral arterial disease in Taiwanese patients with Type 2 diabetes［J］.Diabet Med，2004，21(7):724-729.

［5］Kim SY，Guevara JP，Kim KM，et al.Hyperuricemia and risk of stroke:a systematic review and meta-analysis ［J］.Arthritis Rheum，2009，61(7):885-892.

［6］黨小霞，蔡琴.高血壓病患者頸動脈粥樣硬化程度與血尿酸水平的相關性研究［J］.中華心血管病雜志，2002，30(3):157.

［7］孫凱，王虎，陳金星，等.血清尿酸水平與腦卒中及其預后的關系［J］.中國分子心臟病學雜志，2010，10(2):109-113.

［8］Weir C，Muir S，Walters M，et al.Serum urate as an independent predictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke［J］.Stroke，2003，34(8):1951-1956.

［9］Chen JH，Chuang SY，Chen HJ，et al.Serum uric acid level as an independent risk factor for all-cause，cardiovascular，and ischemic stroke mortality:a Chinese cohort study［J］.Arthritis Rheum，2009，61(2):225-232.

［10］Zhang B，Gao C，Yang N，et al.Is elevated SUA associated with a worse outcome in young Chinese patients with acute cerebral ischemic stroke［J］.BMC Neurol，2010，10:82.

［11］Amaro S，Cánovas D，Castellanos M，et al.The URICO-ICTUS study，a phase 3 study of combined treatment with uric acid and rt-PA administered intravenously in acute ischaemic stroke patients within the first 4.5h of onset of symptoms ［J］.Int J Stroke，2010，5(4):325-328.

［12］Muir SW，Harrow C，Dawson J，et al.Allopurinol use yields potentially beneficial effects on inflammatory indices in those with recent ischemic stroke:a randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Stroke，2008，39(12):3303-3307.