宮腔粘連相關細胞因子的研究進展

(首都醫科大學附屬復興醫院，北京100038)

宮腔粘連(IUA)是指因各種原因導致子宮內膜基底層損傷而引起的子宮壁的相互粘連，其確切發病機制尚未明了，可能與其體內促進或抑制組織纖維化的一些細胞因子發生變化有關。現就這些細胞因子的研究進展綜述如下。

1 轉化生長因子-β1(TGF-β1)

TGF-β1是TGF家族中的一員，主要參與組織的纖維化作用，能刺激間質細胞生長，對細胞外基質(ECM)的產生有明顯促進作用，能引起膠原蛋白和纖維連接蛋白的增加。許多研究顯示，阻斷TGF-β1的表達和活性可以減輕肝、腎、肺等組織纖維化的程度［1］。成九梅等［2］發現重度IUA患者子宮內膜腺上皮細胞TGF-β1的表達明顯高于輕、中度患者，認為TGF-β1的異常表達可能參與宮腔粘連的形成。TGF-β1在子宮內膜創傷后再生前促使成纖維細胞活性增加，還可能通過各種途徑及信號傳遞使子宮內膜基質金屬蛋白酶類(MMPs)產生減少，活性降低，共同參與IUA的形成。

2 金屬蛋白酶9(MM P-9)

MMP-9是一種糖蛋白，可由多種細胞分泌，參與胚胎正常發育及組織重塑，并在創傷修復、炎癥反應等病理過程中發揮重要作用，是調節蛋白水解活動的關鍵酶［3］。在體內MMP-9的蛋白水解活性受非特異性和特異性抑制劑的抑制，前者包括TGF-β、α1抗蛋白酶及α2巨球蛋白;特異性抑制物是金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)。成九梅等［4］發現，重度IUA患者子宮內膜腺上皮中MMP-9的表達明顯低于輕、中度患者，MMP-9的低表達可使蛋白水解活性降低，破壞了纖維蛋白溶解和合成的平衡，導致ECM的沉積。ECM在子宮內膜中大量堆積，子宮內膜逐漸被結締組織取代，最終導致子宮內膜纖維化，參與IUA的形成。

3 組織型纖溶酶原激活劑(tPA)和纖溶酶原激活劑抑制因子-1(PAI-1)

tPA是纖維酶原激活劑中的一種，它作用于tPA受體，使細胞表面纖溶酶原轉化為纖溶酶，在纖溶系統中起主要的作用。手術損傷和局部感染都可使腹膜組織PAI-1含量增高而tPA含量減少，從而引起腹腔粘連［5］。IUA是子宮內膜基底層損傷后異常愈合的結果，在損傷后局部組織是一個纖維蛋白滲出和纖溶同時進行的過程，決定纖維蛋白性粘連被吸收還是發生機化的是局部PA的活性。李剛等［6］研究發現，IUA組tPA比非粘連組表達低，PAI-1正好相反。IUA組宮腔纖溶活性減弱，從而使宮腔內滲出的纖維蛋白無法被及時降解清除，大量的纖維蛋白沉積于宮腔表面而形成網狀結構，以后成纖維細胞不斷侵入和增殖，最終形成永久的纖維結締組織性粘連，這或許是發生IUA的機制之一。此外凝血和纖溶的失衡還會引起子宮肌層小血管的閉塞，而子宮內膜血管的減少會導致子宮內膜缺乏，還會使內膜對雌激素的刺激缺乏反應，這或許可以解釋一部分IUA患者術后子宮內膜再生困難。

4 胰島素樣生長因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)及其受體(IGF-ⅠR)

IGF-Ⅰ是一類廣泛存在于機體多種組織中的蛋白多肽，在促進機體的生長發育、組織修復、營養代謝和細胞的分化、凋亡及細胞外基質的生成中發揮調節作用。正常子宮內膜中也有IGF-Ⅰ的表達。Daian等［7］報道，IGF-Ⅰ是主要促纖維形成的細胞因子之一，與細胞表面相關受體結合，通過某種信號轉導機制使細胞內某些與能量代謝有關的蛋白表達增強，葡萄糖轉運及磷酸化增強，引起細胞合成代謝增強，膠原、纖維連接蛋白等ECM合成及分泌明顯增強，并最終導致纖維化形成。而且IGF-Ⅰ還能作為一種促進因子來增強其他與纖維增生有關的細胞因子的作用。文獻報道，IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR在肝、肺和腎纖維化發病機制中起促纖維化作用，手術、創傷使子宮內膜基底細胞受損，可能導致IGF-Ⅰ的表達增加。王素梅等［8］研究發現IUA患者子宮內膜腺上皮細胞IGF-Ⅰ的表達明顯增高，提示子宮內膜纖維化可能與IGF-Ⅰ的過度表達有關。

5 雌激素受體(ER)

ER分為α和β兩個亞型。在月經周期變化中，對子宮內膜的生理作用主要由ERα介導，ERβ起調節作用［9］。成九梅等［2］發現IUA組子宮內膜腺上皮細胞核上的ER表達程度明顯高于非粘連組。腺上皮細胞胞核中ER表達明顯增高，與IUA的嚴重程度成正相關性。雌激素的生物學效應一部分是通過與其相應的受體結合發揮作用，另一部分是通過一些細胞因子作為中介物質實現的。雌激素可能通過對MMP-9、TGF-β等相關因子的調控，使細胞外基質和纖維蛋白沉積增加，參與粘連形成。

6 結締組織生長因子(CTGF)

CTGF是一種富含半胱氨酸的分泌性多肽，表達于人類多種組織器官中，是組織器官纖維化的關鍵因子。在生理狀態下，機體組織間質細胞可有基礎量的CTGF分泌;在病理狀態下，CTGF的過度表達在某些增生性或纖維化性疾病的發生發展過程中發揮著重要的作用。CTGF基因屬即刻早期基因，啟動子含TGF-β應答元件，可被其選擇性誘導激活，并作為其下游介質促進膠原合成［10］。CTGF與TGF-β1關系密切，TGF-β1可直接激活CTGF基因的轉錄，可特異性地誘導CTGF mRNA的表達;而 CTGF只介導 TGF-β1的負面效應(如組織器官纖維化)。在皮膚、肺、肝、腎等器官的纖維化發生中，已觀察到CTGF的過度表達。Uzumcu等［11］發現在增殖期子宮內膜，CTGF在上皮和血管內皮細胞上高表達，間質細胞低表達或者不表達CTGF;在分泌期子宮內膜，在上皮和血管內皮細胞都有CTGF的表達，分泌早、中期在間質細胞的水腫區域和晚期的蛻膜化區域有CTGF高表達，這是首次報道在人的子宮組織中發現了CTGF的基因表達。目前尚無CTGF與IUA相關性的報道，二者是否有關值得進一步研究。

7 血小板源性生長因子(PDGFs)

PDGFs是一種重要的促間質細胞分裂增生的肽類調節因子，是結締組織細胞如成纖維細胞、平滑肌細胞、血管內皮細胞及神經元等的強有絲分裂原和化學驅動劑。目前研究發現PDGF家族成員至少有4個，即PDGF-A、B、C、D。PDGFs是創面愈合過程中較早出現的生長因子之一，被稱為損傷修復因子。在病理狀態下，PDGF表達增加，通過誘導細胞轉型、炎性細胞浸潤、細胞因子產生等不同機制參與器官纖維化。目前國內外報道PDGF在心、肝、肺等重要器官纖維化過程的研究較多。

在婦科領域，PDGF與子宮肌瘤、宮頸、卵巢癌等疾病相關聯。梁銘霖等［12］研究發現，PDGFs及受體在子宮肌瘤組織局部有高表達，其中PDGF-B表達受月經周期影響，可能在卵巢激素刺激子宮肌瘤細胞的增殖過程中發揮作用。胡蓉等［13］發現PDGF-A與宮頸鱗癌的發生有關，同時還發現PDGF-A蛋白和PDGF-A mRNA與淋巴結的轉移及宮頸鱗癌的組織分級顯著相關。PDGF及其受體在卵巢組織中的表達與卵巢癌的惡性行為有關，是卵巢癌預后不良的因素之一。PDGF是否參與了IUA的創面修復愈合，其與IUA的發生、嚴重程度和粘連分離術預后之間的相關性有待于進一步的研究。

綜上所述，以上細胞因子在IUA中可能起重要作用，將有可能闡明IUA確切的發病機制，為臨床預測和預防IUA的形成提供理論依據;同時，為將來臨床應用這些細胞因子的拮抗劑預防IUA和分離術后宮腔再粘連的形成提供依據，從而開辟出一條預防和治療IUA的新途徑。

［1］田曉麗，楊杰.轉化生長因子-β研究進展［J］.解放軍預防醫學雜志，2006，24(2):145-148.

［2］成九梅，靳琳，夏恩蘭，等.雌孕激素受體及轉化生長因子-β1在宮腔粘連發病機制中的作用［J］.中國實用婦科與產科雜志，2006，211(9):539-541.

［3］高穎，蔡定芳.基質金屬蛋白酶-9與炎癥反應的研究進展［J］.中國病理生理雜志，2003，19(8):1133-1136.

［4］成九梅，段華，夏恩蘭.宮腔粘連患者子宮內膜基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達的研究［J］.中國婦幼保健，2007，22(18):2574-2575.

［5］劉洪斌，李東華.腹腔粘連形成機制及治療研究進展［J］.中國中西醫結合外科雜志，2005，11(1):84-86.

［6］李剛，申愛榮.宮腔粘連子宮內膜中tPA、PAI-1變化的研究［J］.醫藥論壇雜志，2008，29(5):1-2.

［7］Daian T，Ohtsuru A，Rogounovitch T，et al.Insulin-like growth factor-I enhances transforming growth factor-beta-induced extracellular matrix protein production through the P38/activating transcription factor-2 signaling pathway in keloid fibroblasts［J］.J Invest Dermatol，2003，120(6):956-962.

［8］王素梅，申愛榮.IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR在宮腔粘連患者內膜中的表達研究［J］.中國婦產科臨床雜志，2009，10(2):146-147.

［9］Matsuzaki S，Fukaya T，Suzuki T，et al.Oestrogen receptor alpha and beta mRNA expression in human endometrium throughout the menstrual cycle［J］.Mol Hum Repord，1999，5(6):559-564.

［10］Leask A，Holmes A，Blackcm，et al.Connective tissue growth factor gene regulation.Requirements for its induction by transforming growth factor-beta-2 in fibroblasts［J］.J Biol Chem，2003，278(15):13008-13015

［11］Uzumcu M，Homsi MF，Ball DK，et al.Localization of connective tissue growth factor in human uterine tissues［J］.Mol Hum Reprod，2000，6(12):1093-1098.

［12］梁銘霖，汪宏波，王澤華.血小板源性生長因子及其受體在子宮肌瘤組織中的表達［J］.華中醫學雜志，2004，28(6):351-352.

［13］胡蓉，于黎明.PDGF-A mRNA與PDGF-A蛋白在宮頸鱗癌的表達及其臨床意義［J］.中國婦幼保健雜志，2005，5(20):155.