骨肉瘤患者大劑量MTX化療后感染急性乙型病毒性肝炎

陳維娜，藍(lán) 宇

(北京積水潭醫(yī)院，北京100035)

骨肉瘤患者大劑量甲氨蝶呤(MTX)化療后肝功能異常多見，但化療后乙型肝炎病毒(HBV)急性感染未見相關(guān)報道。現(xiàn)將我院消化內(nèi)科收治的大劑量MTX化療后感染急性乙型病毒性肝炎的2例骨肉瘤患者資料報告如下。

臨床資料:病例1，男，16歲，主因“右膝疼痛1個月余”經(jīng)骨穿刺活檢病理確診為股骨遠(yuǎn)端骨肉瘤，之后行右股骨下端瘤段截除、人工假體置換術(shù)。術(shù)前MTX、長春新堿(VCR)化療1次(MTX 13 g、VCR 2 mg);術(shù)后MTX、VCR化療4次(3 次 MTX 13 g、VCR 2 mg，末次 MTX 12 g、VCR 2 mg)。化療前常規(guī)檢測肝功能正常，HBV五項均(－)。5次MTX化療后均以亞葉酸鈣解救，監(jiān)測MTX血藥濃度于0、24、48、72 h處于正常范圍內(nèi)。患者5次MTX化療后均出現(xiàn)肝功能異常，前4次經(jīng)保肝治療后肝功能降至正常，末次化療后經(jīng)保肝治療患者肝功能先稍有好轉(zhuǎn)，但化療后2周肝酶出現(xiàn)進(jìn)行性升高，ALT 847 U/L、AST 629 U/L，化療后4周膽紅素升高，TBIL 102．8 μmol/L、DBIL 62．2 μmol/L、GGT 356 U/L，復(fù)查 HBV 五項 HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)，HBV PreS1(+)，HBV DNA 定量1．29 ×107copies/ml，診斷為“急性乙型肝炎，黃疸型”。

病例2，女，45歲，主因“右踝外傷后腫痛8個月”行骨穿刺活檢病理確診為右脛骨下段骨肉瘤，之后行右小腿截肢術(shù)，術(shù)后予MTX 16 g、VCR 2 mg化療1次。化療前常規(guī)檢測肝功能正常，HBV五項均(－)，MTX化療后以亞葉酸鈣解救，監(jiān)測MTX血藥濃度處于正常范圍內(nèi)。化療后10 d患者出現(xiàn)高熱39．8℃，伴右上腹隱痛不適，查體及腹部B超除外膽系疾病，監(jiān)測肝酶進(jìn)行性升高，并出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染。ALT 2 633 U/L，AST 2 967 U/L，TBIL 106．2 μmol/L，DBIL 70．2 μmol/L，GGT 250 U/L，TBA 250．6 μmol/L，BG 3．0 mmol/L。凝血功能:PT 23．2 s，PA 33．8%，INR 1．90，APTT 47．3 s。肝炎病毒指標(biāo):HBsAg(+)，HBeAb(+)，HBcAb(+)，抗 HCV(－)，抗 HAV(－)，抗 HEV(－)，HBV DNA 定量 1．63 ×105copies/ml，診斷為“急性乙型肝炎，黃疸型，重型”。

討論:大劑量MTX化療為治療骨肉瘤常用化療方案，肝功能損害為MTX化療后常見不良反應(yīng)之一，可致轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸。HBsAg陰性的骨肉瘤患者應(yīng)用大劑量MTX化療后出現(xiàn)的肝功能異常，多為藥物性肝損害所致，存在HBcAb、HBsAb陽性的患者尚有可能出現(xiàn)HBV再激活致使發(fā)生爆發(fā)性肝炎甚至肝衰竭。本文2例骨肉瘤患者化療后出現(xiàn)肝功能異常，初期曾考慮藥物性肝損害，但患者化療前乙肝五項指標(biāo)檢測均為陰性，不符合HBV再激活所致肝炎血清學(xué)表現(xiàn)，可予以除外。將患者化療前后肝炎病毒指標(biāo)檢測結(jié)果比對，證實近期感染了HBV，HBV DNA定量均＞105copies/ml，提示病毒復(fù)制活躍，可診斷急性乙型病毒性肝炎。

患者近期內(nèi)均無輸血史，分析感染HBV可能原因:①骨肉瘤屬于惡性腫瘤，患者免疫功能低下，機體易受各種病毒侵襲而發(fā)病。②2例患者半年內(nèi)均接受了大的手術(shù)，使機體抵抗力低下。③用于骨肉瘤化療的MTX方案所用MTX劑量極大，若無亞葉酸鈣解救，對人體而言為致死性劑量，大劑量免疫抑制劑的應(yīng)用明顯降低人體免疫功能。④MTX 10%經(jīng)膽汁排泄，大劑量MTX代謝產(chǎn)物7-OH-MTX可導(dǎo)致急性肝毒性，本文病例1末次MTX化療前曾接受過4次MTX化療，每次化療后均出現(xiàn)肝功能異常，藥物性肝損害較明確。綜上，免疫力低下的骨肉瘤患者經(jīng)大劑量MTX化療，更加破壞機體的免疫功能，使機體極易受到病毒侵襲，大劑量MTX化療又可直接造成患者不同程度的肝損傷，已損傷的肝細(xì)胞更易受到病毒攻擊。此時患者如與乙肝患者或HBV攜帶者接觸而又疏于防護(hù)，則可能導(dǎo)致急性乙型病毒性肝炎發(fā)病，嚴(yán)重者表現(xiàn)為急性重型肝炎。

目前臨床醫(yī)生對化療引起藥物性肝損害多有足夠的認(rèn)識，HBV再激活問題也日益引起重視，但化療后急性肝炎病毒感染的可能性不應(yīng)忽視。因此建議對于接受大劑量MTX化療的骨肉瘤(或其他惡性腫瘤)患者，化療前應(yīng)常規(guī)檢測肝炎標(biāo)志物及肝功能，化療期間給予亞葉酸鈣解救，監(jiān)測MTX濃度，并給予保肝治療，化療后嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，一旦出現(xiàn)肝酶或膽紅素進(jìn)行性升高，除考慮藥物性肝損害之外，尚應(yīng)警惕感染急性病毒性肝炎可能性，復(fù)查肝炎標(biāo)志物及病毒量。患者在化療期間及化療后應(yīng)注意個人防護(hù)。對HBV五項均陰性的患者，為預(yù)防化療后急性乙肝的發(fā)生，可考慮在化療前注射乙肝疫苗。