重組人p53腺病毒注射液聯合順鉑治療惡性腹水的療效和安全性

翟鳳鈺，許燕艷，王 芳，漆齊貴，岳 莉

(遼寧醫學院附屬第一醫院，遼寧錦州121001)

惡性腹水是腫瘤晚期常見并發癥之一，臨床表現為腹痛、腹脹及低蛋白血癥等，其不僅嚴重影響患者的生活質量，而且是其預后不良的表現。目前，臨床上采用重組人p53腺病毒注射液治療惡性胸水取得一定療效，但其對惡性腹水療效的報道較少。本研究應用重組人p53腺病毒注射液聯合順鉑治療惡性腹水患者23例，取得良好療效。現報告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2009年1月～2011年1月我院收治的惡性腹水患者23例，男7例、女16例，年齡36～78歲、中位年齡57歲。胃癌2例，結直腸癌5例，卵巢癌13例，胰腺癌1例，乳腺癌2例;KPS評分均≥60分，預計生存期＞3個月。患者血常規、心電圖及肝腎功均正常，近1個月內未行腹腔灌注化療，無消化道等不良反應及并發癥，近期療效可評價，B超、CT及細胞學檢測明確為惡性腹水，無藥物過敏史。

1．2 方法

1．2．1 治療方法 治療前先行B超定位，于腹腔置引流管，盡量排盡腹水。然后回輸生理鹽水500 ml，再將1×1012VP重組人p53腺病毒注射液(深圳賽白諾基因技術有限公司生產)溶于生理鹽水250 ml中腹腔灌注。用藥前先給予雷莫司瓊等止吐藥，48 h后將順鉑(江蘇豪森藥業股份有限公司生產)40 mg溶于生理鹽水250 ml中腹腔灌注，并適當給予地塞米松10 mg、水化利尿及對癥、支持治療等。注藥后每10 min翻身1次，每周注藥1次，21 d為一個周期，當腹水消失時即停止用藥。每例至少治療3周后評價療效。

1．2．2 觀察指標 患者治療前均行腹部CT及B超檢查，治療前后行血常規、尿常規、心電圖及肝腎功能檢查;用藥后6 d重復上述檢查。治療期間，記錄腹水變化，觀察用藥過程中患者的癥狀、體征和不良反應。

1．2．3 評價標準 ①近期臨床療效:完全緩解(CR):腹水消失達4周以上;部分緩解(PR):腹水減少50%以上，癥狀緩解并維持4周以上;穩定(SD):腹水減少低于50%，但無增加趨勢;進展(PD):腹水增加。以CR+PR計算有效率，CR+PR+SD計算疾病控制率。②生活質量:依據KPS評分評定生活質量。KPS增加＞10分為改善，增加≤10分為穩定，減少＞10分為進展。③毒性反應:按照WHO制定的毒性反應分級標準，分為0～4級。

1．2．4 隨訪 門診或電話隨訪至2011年7月，無進展生存期(PFS)為確診之日到出現進展或死亡的時間;生存期(OS)為確診之日到最后一次隨訪或死亡的時間。

1．3 統計學方法 采用 SPSS16．0統計軟件，用Kaplan-Meier法分析生存，Log-rank法檢驗生存差異。P≤0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 近期療效 23例患者中，CR 8例，PR 11例，SD 2例，PD 2例，有效率為82．6%，疾病控制率為91．3%。

2．2 生活質量 KPS評分顯示，改善20例，穩定2例，進展1例，改善率為87．0%。

2．3 隨訪 對患者隨訪3～20個月，中位隨訪時間13個月，中位 PFS 4．1個月(3．7 ～4．5 個月為 95%置信區間)，中位 OS 8．6個月(7．8～9．4個月為95%置信區間)，1年生存率為21．7%。

2．4 毒性反應 患者均順利完成治療，耐受性好。毒性反應為發熱者0、Ⅰ、Ⅱ級分別為9、11、3例，寒戰者 0、Ⅰ、Ⅱ級分別為 17、5、1 例，腹痛者 0、Ⅰ、Ⅱ級分別為18、5、0例，惡心、嘔吐者0、Ⅰ、Ⅱ級分別為19、1、2 例，白細胞減少者0、Ⅰ、Ⅱ級分別為21、1、0例，腹瀉者0、Ⅰ、Ⅱ級分別為22、1、0 例。發熱多為自限性，少數經物理治療或用退熱藥后可恢復，其他行對癥、支持治療后均能緩解。用藥前后心電圖、尿常規及肝腎功能均無明顯變化。

3 討論

惡性腹水是中晚期腫瘤常見的并發癥之一，可引起呼吸衰竭及腎衰竭等，甚至危及生命，主要因腫瘤轉移至腹膜，損傷漿膜及血管、淋巴管栓塞等所致［1］。反復抽吸腹水可導致機體免疫力迅速下降，病情惡化，不能再耐受全身化療。目前，治療腹水的手段較多，但都不甚理想。本研究采取重組人p53腺病毒注射液聯合順鉑腹腔灌注治療惡性腹水，取得較好療效。

重組人p53腺病毒注射液由5型腺病毒載體和人p53抑制基因重組而成。腺病毒載體對人體無遺傳毒性，且感染率高，不發生傳播［2］。p53基因是最常見的突變基因，也是與人類關系最密切的腫瘤抑制基因，與腫瘤的發生、發展及臨床療效密切相關;其在體內能誘導合成p53蛋白，阻滯細胞在G1期，并誘導細胞凋亡等［3］。正常情況下人體細胞中p53蛋白表達很少，當細胞受到損傷時，p53蛋白可快速增加，使細胞分裂停留在G1期，對受損細胞進行修復;如修復失敗則會誘導細胞凋亡。因此，p53基因有“分子警察”之稱。在細胞生長周期中，p53基因是負性調節因子，能在DNA損傷后產生應激反應，而對正常細胞沒有損傷。高表達的p53蛋白能刺激機體產生特異性抗腫瘤免疫反應，并在瘤組織內引起腫瘤殺傷性細胞聚集。p53基因還有調節細胞分化、衰老，上調和下調多種癌基因活性，抑制血管內皮生長因子與多藥耐藥基因表達的作用。重組人p53腺病毒注射液對腫瘤細胞的作用機制包括:使腫瘤細胞發生周期阻滯與“程序性死亡”，從而抑制腫瘤生長［4］;增加腫瘤細胞對化療和放療的敏感性［5］;抑制血管內皮生長因子基因及藥物多抗體基因表達;刺激機體產生抗腫瘤免疫反應，使注射該藥的腫瘤局部聚集大量免疫細胞;通過“旁觀者效應”抑制腫瘤血管生成及腫瘤生長，使注射該藥的瘤組織局部血供發生障礙和腫瘤內壞死［6］。

順鉑是常用的非特異性抗腫瘤藥，對腫瘤細胞有較強的滲透作用，可誘導多種腫瘤細胞凋亡，使腹膜增殖及纖維化，進而減少腹水形成，具有較好的臨床療效［7］，其主要作用為影響腫瘤細胞合成、復制，破壞腫瘤細胞，并有利于腹水吸收，降低其消化道毒性。已有研究表明，重組人p53腺病毒注射液聯合順鉑不受內源性p53基因的影響，具有協同抗腫瘤作用［8］。本研究采用重組人p53腺病毒注射液48 h后序貫順鉑腹腔灌注治療惡性腹水，患者近期有效率為82．6%，中位生存總時間8．6個月，1年生存率為21．7%。其主要毒性反應有發熱、寒戰、腹痛、惡心、嘔吐及白細胞減少等，經對癥處理后均不影響正常化療，無明顯心、肝、腎功能損害。

綜上所述，重組人p53腺病毒注射液聯合順鉑治療惡性腹水療效較好，可有效控制腹水復發，明顯改善患者的生活質量，是安全、可行的治療方法，值得臨床應用。

［1］張天澤，徐光煒．腫瘤學［M］．天津:天津科學技術出版社，1996:841-871，2600-2601．

［2］Swisher SG，Roth JA．Clinical uodate of Ad-p53 gene therapy for lung cancer［J］．Surg Oncol Clin N Am，2002，11(3):521-535．

［3］Roth JA，Swisher SG，Meyn RE，et al．p53 tumor suppressor gene therapy for cancer［J］．Oncology，1999，13(Supp l5):148-154．

［4］張珊文，肖衛群，呂有勇．抑癌基因p53對人胃癌細胞放射敏感性的作用［J］．中華放射腫瘤學雜志，1999，8(2):116-120．

［5］Frank DK，Frederick MJ，Liu TJ，et al．Bystander effect in the adenovirus-mediated wild-type p53 gene therapy model of human squamous cell carcinoma of the head and neck［J］．Clin Cancer Res，1998，4(10):2521-2528．

［6］Zhang L，Yu D，Hu M，et al．Wild-type p53 suppresses angiogenesis in human leiomyosarcoma and synovial sarcoma by transcriptional suppression of vascular endothelial growth factor expression［J］．Cancer Res，2000，60(13):3655-3661．

［7］杜正通，黃東標，凌志強．順鉑誘導人骨肉瘤細胞凋亡及其分子機制的初步研究［J］．中國誤診學雜志，2003，3(3):329-331．

［8］Osaki S，Nakanishi Y，Takayama K，et al．Alteration of drug chemosensitivity caused by the adenovirus-mediated transfer of the wildtype p53 gene in human lung cancer cells［J］．Cancer Gene Ther，2000，7(2):300-307．