淺談藥物基因組學與個體化給藥及意義

任廣蘭

【關鍵詞】 藥物基因組學; 個性體給藥

作者單位：163111 黑龍江省大慶市中醫院

1 藥物基因組學

基因組是指生物體內全部的DNA的集成，或基因彼此間的巧妙結合，即稱為人體基因組。藥物基因組學較為簡單的定義是“研究一個大的基因集成，乃至整個基因組的變異與藥物作用不定之間的相關性”，或“藥物（藥理學）與基因組相結合的科學”，即稱為藥物基因組學；另也可以說是“基因功能學與分子藥理學有機結合的科學”，或是“以藥物效應及安全性為目標，研究各種基因的突變與其相關性”。更為具體的詮釋藥物的基因組學是“研究完整基因，包括基因特性、基因表達及基因功能在藥物效應個體差異中的作用”。 就是從基因組水平出發，研究基因序列的多態性與藥物效應多樣性之間的關系。

藥物基因組學是確定個體遺傳基因差異，對藥物效應的影響，它是在人類基因組計劃完成后衍生的一門新興科學，未來對實現個體化治療有很大的助益。如藥物基因組學可為患者的選藥決策提供更多的信息，使之更好的進行靶向治療、降低不良反應以及對疾病的早期干預成為可能，從而獲得藥物經濟學的最佳效益。

2 個性體給藥

近年來，隨著藥物基因組學的不斷發展，患者的遺傳結構對藥物反應個體差異的影響越來越受到人們的重視，正因為臨床上存在這樣明顯的藥物反應個體差異，所以，一直以來都希望可以實現-個體化用藥，如何根據每個患者的具體情況，制定有效而安全的個體化治療方案，長期以來一直是困擾臨床醫生的一個難題。雖然可通過體重、體表面積、不同年齡等方法計算調整用藥劑量，但由于影響藥物體內過程的因素眾多，故仍未能很好的解決這一問題，有些藥物可根據臨床表現和生化指標判斷療效，有經驗的臨床醫生可據此調整患者的劑量，而不需測定藥物濃度。但當藥物本身不具有客觀的效應指標時，根據其藥物效應，作為個體化的標準并不現實。

研究表明，許多藥物的血藥濃度與藥理效應強度間有很好的相關性，而越來越多的藥物檢測方法的引入，使僅微量存在的藥物檢測得以進行。所以以血藥濃度為客觀依據運用藥代動力學理論，指導制定合理用藥方案，日益為廣大臨床醫生接受和采用，從而促進了以血藥濃度監測為主要內容的治療藥物檢測（TDM）的發展。目前，TDM在歐美發達國家，已經成為臨床化學實驗室的主要常規工作之一。我國從80年代開始逐步開展這項工作。隨著TDM和藥物遺傳學等藥學監護模式的進一步發展我們不僅能監測患者藥物濃度是否在治療范圍，還可以前瞻性的用患者特異性遺傳信息來監測藥物治療，即根據患者的基因分型來制定患者的用藥劑量，從而進一步提高臨床治療效果，減少不良反應的發生，是藥物監測走上一個新的臺階。

用藥不同患者對藥物的療效與不良反應各不相同，發展個體化給藥是必然趨勢。研究表明，已選擇性環氧化酶-2抑制劑為代表的新型抗炎鎮痛藥的療效僅為80%，抗抑郁藥的有效率為62%，抗哮喘藥和抗心律失常藥的有效率分別為60%，抗糖尿病藥的有效率為57%，抗急性偏頭痛藥的有效率為52%，預防偏頭痛藥的有效率為50%,抗HCV藥的有效率為47%，抗尿失禁藥的有效率為40%，而抗腫瘤藥的有效率更低，僅為25%；同時各種藥物不良反應發生率也相差很大，有的人僅僅接觸極微量青霉素即發生過敏反應性休克，有的甚至死亡，而更多的人則無不良反應。此外，更多的現象是同一劑量，有些人表現為無效，有的人甚至中毒。反之，如欲達有效治療作用，不同人群的劑量相差甚遠。而接受同一劑量的血藥濃度可相差幾十倍！

3 意義

有許多因素可以影響到患者對藥物的反應。內在因素如年齡、性別、疾病、臟器功能不全及其他生理學變化，如妊娠、哺乳等；外源性因素如吸煙、飲食、并用藥物等亦可。此外，有基因編碼的各種藥物代謝酶、轉運體、受體、離子通道等的多肽變異性與其他因素如并用藥物或疾病狀態間的相互作用，均可顯著影響到個體患者用藥后的利弊。如Phillips等，早在2001年就對1995～2000年發表的18個藥物不良反應的研究和1997年1月至2000年8月發表的22個藥物不良反應與藥物代謝酶等位基因變異間關系的研究，進行了系統評價。發表在美國臨床應用最多的、分數19個系統、55各類別的200個藥物中，發生不良反應最多的有27個藥物，其中16個所致不良反應與至少一種藥酶的基因變異相關；此外，還分析鑒定出22種藥酶、約250個等位基因參與了上述藥物不良反應。可見，當應用基因組學的理論來處理上述問題時，使傳統的“千人一藥，千人一量”的用藥模式，向“因人用藥”實現真正意義“量體裁衣”式的個性化給藥成為可能，即予以“適當的患者，適當的給藥，適當的劑量和適當的時間”，才能充分發揮藥物的效應，減少不良反應及降低醫療費用。因此，藥物基因組學是實現個性化給藥的核心支柱。