甲基強的松龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療難治性腎病綜合征臨床研究

湯 偉

(新沂市中醫(yī)院，江蘇 新沂 221400)

腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是以大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥為特征的一種臨床常見腎臟病，其發(fā)病機制主要為異常免疫反應及其所介導的炎癥反應引起腎小球損傷。難治性腎病綜合征(refractory nephrotie syndrome，RNS)是指腎上腺皮質激素依賴、抵抗或經常復發(fā)的腎病綜合征，約占原發(fā)性NS的30%～50%，是目前慢性腎病中治療最為棘手、預后較差的一種[1]。2006年5月-2010年4月，我們用甲基強的松龍(methylprednisolone，MP)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)沖擊治療RNS患者35例，取得了較好效果，現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入與排除標準 中國中西醫(yī)學會腎病專業(yè)委員會制定的腎病綜合征診斷標準[2]:1)大量蛋白尿(>3.5 g/d)；2)低蛋白血癥(<30 g/L)；3)高脂血癥；4)水腫。診斷標準以1)和2)為必需具備的條件。

入選標準：1)所有患者均符合以上診斷標準；2)符合以下3者之一[3]：①腎上腺皮質激素抵抗：用足量激素治療8～12周仍不能緩解者；②腎上腺皮質激素依賴:糖皮質激素治療取得完全緩解后，半年內復發(fā)2次以上或12個月內復發(fā)3次以上者；③腎上腺皮質激素治療出現嚴重不良反應而無法繼續(xù)使用者。

排除標準：1)繼發(fā)性腎病綜合征，如糖尿病腎病、腎淀粉樣變性、骨髓瘤性腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎及過敏性紫癜性腎炎等；2)血常規(guī)白細胞計數<3.5×109；3)對CTX過敏者。

1.1.2 一般資料 將2006年5月以來新沂市中醫(yī)院收治的RNS患者70例,按就診順序1∶1隨機分成治療組和對照組，每組各35例。治療組男21例，女14例，年齡19～64歲，平均(38.2±14.2)歲，病程(12.4±5.2)月，腎上腺皮質激素依賴7例，腎上腺皮質激素抵抗17例，頻繁復發(fā)11例；對照組男22例，女13例，年齡18～65歲，平均(39.1±13.8)歲，病程(13.1±5.4)月，腎上腺皮質激素依賴8例，腎上腺皮質激素抵抗15例，頻繁復發(fā)12例。2組性別、年齡、病程、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、血白蛋白(Albumin，Alb)、尿蛋白定量及腎上腺皮質激素治療等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 2組據病情給予抗血小板、補充白蛋白、減少蛋白尿、利尿等對癥處理，在應用激素期間，給予胃黏膜保護劑及維生素，注意維持水、電解質、酸堿平衡。若出現感染、肝功損害給予抗感染、保肝治療。對照組給予MP沖擊:MP 1.0 g加入5%葡萄糖溶液500 mL靜滴≥60 min，1次/d，連續(xù)3 d為1療程，隨后，強的松1 mg/(kg·d)維持，8～12周后逐漸減量。治療組在對照組的基礎上加用CTX沖擊：CTX 1.0 g加入5%葡萄糖溶液500 mL靜滴60 min，1次/月，6～8次為1療程。2組均與療程結束后進行效果評價。

1.2.2 觀察指標 觀察2組治療前后尿蛋白定量、血常規(guī)(至少每周1次)、血電解質、肝腎功能、尿量、水腫情況、血壓，治療過程中的不良反應，并隨訪3個月,觀察其復發(fā)率。

1.2.3 療效標準 完全緩解：多次測定尿蛋白陰性，尿蛋白定量≤0.2 g/24 h,Alb正?；蚪咏?Alb≥35 g/L)，腎功能正常、腎病綜合征表現完全消除；顯著緩解:多次測定尿蛋白定量<1 g/24 h，Alb顯著改善，腎功能正?；蚪咏?；部分緩解:多次測定尿蛋白有所減輕，尿蛋白定量<3 g/24 h，Alb有改善，腎功能好轉；無效：尿蛋白及Alb與治療比較無大改變，腎病綜合征臨床表現未消除，腎功能無好轉[2]?？偩徑饴?(完全緩解+顯著緩解+部分緩解)/(完全緩解+顯著緩解+部分緩解+無效)×100%。

2 結果

2.1 2組臨床療效結果比較 見表1。

表1 2組臨床療效結果比較 例(%)

2.2 2組治療前后BUN、Scr、Alb及尿蛋白定量比較 見表2。

表2 2組治療前后BUN、Scr、Alb及尿蛋白定量比較(±s，n=35)

3 討論

腎病綜合征是由多種疾病和多種病理類型引起腎小球疾病中的一組臨床綜合征。臨床上常表現為大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫及血脂升高。糖皮質激素可通過抑制炎性反應、抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，影響腎小球基底膜通透性等綜合作用而成為腎病綜合征的主要治療藥物。RNS是一組病因、發(fā)病機制、病理改變很復雜的免疫反應性腎病,指患者對足量潑尼松(每天1 mg/kg)治療8周后反應不敏感，病情反復、頻繁復發(fā)及激素撤藥困難，表現為激素不敏感型、激素依賴型、常復發(fā)型等類型，療效不佳易進展至終末腎病，治療較為棘手，療效差，復發(fā)率高，RNS在常規(guī)治療的基礎上行MP、CTX聯(lián)合沖擊治療，可取得一定治療效果[4-5]。

MP是人工合成的一類中效糖皮質激素，能減輕急性炎癥的滲出，穩(wěn)定溶酶體膜，減少纖維蛋白的沉著，降低毛細血管通透性，抑制慢性炎癥中的增生反應，降低成纖維細胞活性，減輕組織修復所致的纖維化，從而減少尿蛋白漏出。大劑量MP靜脈給藥沖擊治療，除能達到以上糖皮質激素一般的療效外，還能迅速完全抑制一部分酶活性，使糖皮質激素受體達到飽和,在短時間內發(fā)揮激素抗炎的最大效應[6]。具有更強有力的免疫抑制和抗炎作用，利尿效應也均較常規(guī)劑量更為明顯，能較快誘導蛋白尿陰轉，因而它可用來治療常規(guī)激素無效的腎病綜合征。CTX屬細胞周期非特異性藥，是一種雙功能烷化劑，具有雙烷基,在體內被肝細胞微粒體羥化，產生具有烷化作用的代謝產物，通過殺傷多種免疫細胞而抑制免疫，有較強的免疫抑制作用，可干擾DNA和RNA功能，抑制DNA和RNA的合成，干擾細胞增殖，抑制B淋巴細胞的增生、分化，降低B淋巴細胞的功能，抑制抗體合成，降低抗體水平。并能抑制T細胞介導的非特異性炎癥[7]，作用緩慢而持久。但該藥易引起脫發(fā)、胃腸道反應、肝功能損害、骨髓抑制、性腺抑制、出血性膀胱炎等不良反應。因此在應用CTX沖擊時需要檢測血常規(guī)、血小板計數、肝功能、腎功能、尿常規(guī)并同時行水化治療[8],保持每日尿量在2 000 mL以上。糖皮質激素可直接影響效應細胞，作用快而短，并可誘發(fā)肝藥酶系統(tǒng)，故與CTX聯(lián)合治療RNS時增加CTX的細胞毒性代謝產物，增強CTX的烷化作用，且激素引起白細胞增多可以抵消CTX白細胞減少的副作用，能產生協(xié)同與互補作用,提高該病的緩解率，延長緩解時間，從而使RNS緩解和穩(wěn)定。CTX可提高皮質激素的療效，激素不敏感型、激素依賴型、常復發(fā)型對CTX可能敏感或在接受CTX治療后對激素敏感。

本研究結果顯示，治療組總緩解率達到82.9%(29/35)，遠高于對照組51.4%(18/35)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療后治療組BUN、Scr及尿蛋白定量明顯下降，Alb明顯上升，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。與此同時，患者臨床癥狀、體征明顯好轉。個別患者出現一過性肝功能損害或白細胞減低，均在短期內恢復正常。綜上所述，MP聯(lián)合CTX沖擊治療RNS療效優(yōu)于單用MP沖擊治療，可以縮短療程，提高緩解率，降低不良反應，具有療效顯著，痛苦較小，安全可靠等優(yōu)點。

[1]華樹生.中西醫(yī)結合治療成人原發(fā)性腎病綜合征48例[J].長春中醫(yī)藥大學學報,2010,26(6):380-381.

[2]中國中西醫(yī)學會腎病專業(yè)委員會.腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論紀要[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2003,4(6):355-357.

[3]李秉鈞.溫陽利水湯治療腎病綜合征脾腎陽虛證60例[J].長春中醫(yī)藥大學學報,2007,23(3):52-53.

[4]Chen SC,Liu WC,Lee CH,et al.Nephrotic syndrome complicated by life-threatening pulmonary embolism in an adult patient[J].Kaohsiung J Med Sci,2010,26(2):89-95.

[5]Ichikawa K,Takeshita S,Ito S,et al.Rasmussen syndrome combined with IgA deficiency and membranous nephropathy[J].Pediatr Neurol,2009,40(6):468-470.

[6]Letavernier B,Letavernier E,Leroy S,et al.Prediction of high-degree steroid dependency in pediatric idiopathic nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol,2008,23(12):2221-2226.

[7]黃承國.環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合激素治療難治性腎病綜合征臨床觀察[J].中國實用醫(yī)藥,2010,5(25):182-183.

[8]Donatti TL,Koch VH.Final height of adults with childhood-onset steroid-responsive idiopathic nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol,2009,24(12):2401-2408.