妊娠期急性脂肪肝9例分析

宋 偉 王 欣

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院產科，北京 100026)

妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)是一種罕見的妊娠中晚期產科急重癥，發病率為1/13 000～3/100 萬［1］。文獻［2］報道，最初患此病的孕產婦及圍產兒病死率可達到75%及85%。隨著對該病認識的深入及警惕，在積極終止妊娠的基礎上，輔以恰當的對癥治療，孕產婦及圍產兒病死率降至18%及23%［3］。2002年6月1日至2009年5月31日首都醫科大學附屬北京婦產醫院共分娩9例AFLP，本文對此9例病例進行回顧性分析，探討早期診斷、治療對母嬰結局的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

9例患者年齡26～36歲，平均31歲。發病孕周31+～37+周，平均33+周。初產婦6例，經產婦3例。單胎6例，雙胎3例。新生兒共12例，其中男性為5例，女性7例。

1.2 診斷

本病診斷主要依靠病史和臨床癥狀及特征性實驗室檢查結果。①病史:無肝炎接觸史，既往無肝病史。②癥狀:妊娠晚期出現無誘因的惡心、嘔吐、上腹痛、黃疸等癥狀。③ 實驗室檢查:白細胞計數升高;血清氨基轉移酶輕度或中度升高、堿性磷酸酶明顯升高、血清膽紅素升高;血糖降低，血氨升高;凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)延長，血漿抗凝血酶Ⅲ和纖維蛋白原(Fib)減少;血尿酸、肌酐、尿素氮升高;尿蛋白陽性，尿膽紅素陰性。④ 病理:肝細胞彌漫性脂肪變性。⑤影像診斷:B超提示肝區彌漫的密度增高，呈雪花狀;CT檢查提示肝實質為均勻一致的密度減低［4］。本組9例均臨床診斷為AFLP，其中2例經肝臟病理學檢查證實。

1.3 臨床特點及輔助檢查

9例患者均以妊娠晚期不明原因的消化道癥狀為首發癥狀，并有不同程度的氨基轉移酶升高。其中2例伴有上呼吸道感染癥狀，2例有先兆早產癥狀。4例產后2 h內出血≥500 mL。9例均有膽紅素升高，7例出現黃疸，其中3例術前即出現黃疸。9例患者中4例次血壓輕度升高。4例次血小板低于100×109/L;5例次血白細胞計數升高;尿膽紅素均陰性;4例次血清肌酐升高;4例次隨機血糖低于3.3 mmol/L;4例次纖維蛋白原降低伴凝血酶原時間延長。

1.4 影像學檢查及病理學檢查

9例患者均行超聲檢查，其中2例提示脂肪肝，肝區彌漫性密度增高，呈雪花狀(亮肝)，另外7例超聲未提示肝臟異常。2例患者行肝臟穿刺活檢，病理學檢查提示肝細胞脂肪變性，另外7例根據臨床癥狀和實驗室檢查符合AFLP，急診剖宮產，未行肝臟穿刺。

1.5 治療及轉歸

9例患者自首發癥狀出現至終止妊娠時間為1～7 d，平均3.8 d。均于入院或診斷后1～6 h內行急診剖宮產。6例于未出現黃疸時，術前即給予腎上腺糖皮質激素、止血藥物、輸注血漿，補充纖維蛋白原3 g，術后母嬰均存活。2例出現消化道癥狀7 d，入院時黃疸明顯，總膽紅素分別達到 122.3 μmol/L和149.0 μmol/L，雖然術前已給予上述藥物，但術中術后出血均超過4 000 mL，術后出現多臟器衰竭，其中1例患者經搶救，2月后康復，胎兒于入院時已死亡;另1例患者為雙胎妊娠，因惡心、納差、黃疸1周入院，雖然在入院后2 h即終止妊娠，且術前已給予上述藥物，但產婦因嚴重血管內彌漫性凝血(demission intravascular coagulation，DIC)，子宮切除術后終因多臟器功能衰竭，術后5 d因感染死亡，男女嬰各1例，均存活。還有1例患者在出現消化道癥狀3 d后，因先兆早產入院，入院時無黃疸及凝血功能障礙，因雙胎妊娠、胎兒窘迫行剖宮產終止妊娠，術前未診斷AFLP，術后因血紅蛋白、血小板下降、黃疸，經實驗室檢查，肝功能異常、膽紅素升高，肝臟穿刺活檢證實為AFLP，因DIC進行性加重，行全子宮切除，術后合并急性胰腺炎、多臟器功能衰竭，經搶救，產婦存活，1名女嬰存活，另1名女嬰死亡。

1.6 統計學方法

應用SPSS13.0軟件對9例特征性實驗室檢查結果進行分析，樣本偏態分布，以中位數及四分位數描述統計結果。

2 結果

本文中9例患者均為妊娠晚期發病，初產婦、單胎多于經產婦和雙胎。首發癥狀均為消化道癥狀。實驗室檢查表現為:血白細胞計數升高，平均1.5×1010/L;氨基轉移酶輕至中度升高，血膽紅素、肌酐濃度升高;尿膽素原及尿膽紅素陰性;4例血糖降低;4例纖維蛋白原明顯降低、凝血酶原時間延長詳見表1。

病程與是否出現黃疸及母兒預后相關。4例出現產后出血。3例術前、1例術后出現黃疸者發生DIC。共8例術前給予糖皮質激素、補充血漿、纖維蛋白原并給予抗纖溶藥物者，其中6例母兒平安;1例入院時已胎死宮內;1例產婦因術后DIC、多臟器功能衰竭、感染死亡。本組病例中，孕產婦病死率為11.1%，圍產兒病死率為16.7%。

表1 9例患者實驗室檢查結果Tab.1 Results of the laboratory examinations of 9 patients

3 討論

AFLP的發病機制目前尚未明確。根據最近的研究［5］，認為AFLP是一種胎兒—母體相互作用而發生的疾病。其主要發病機制是基因g1528c、e474q的突變，導致長鏈三羥酰基輔酶A脫氫酶(long-chain-3-hydroxyacyl-CoA-dehydrogenase，LCHAD)缺乏及三功能蛋白酶(mitochondrial trifunctional protein，MTP)活性降低。此基因雜合子胎兒肝內脂肪酸氧化過程異常，胎兒脂肪酸進入母體血液循環并堆積，使孕婦體內脂肪酸含量增加。另外，妊娠晚期，孕婦體內雌、孕激素分泌增加，肝臟合成三酰甘油增多，如此時有營養失衡因素存在，即可導致脂肪氧化物質缺乏或與脂肪轉化有關的酶系統受損，使孕婦出現脂肪代謝障礙［6］，體內自由脂肪酸濃度增高，繼而導致肝功能損害［7］。

AFLP起病隱匿，常表現為妊娠晚期消化道癥狀，在發病后1～2周內出現黃疸，肝功能損害，繼而出現胎兒窘迫甚至產婦彌漫性血管內凝血，危及生命。本資料中9例患者發病平均孕周為33+周，均以消化道癥狀為首發癥狀，伴肝功能異常，并在分娩前后出現黃疸。因此，對于妊娠中晚期出現惡心、喜冷飲、乏力等癥狀時，應密切監測肝功能、膽紅素及凝血功能，警惕AFLP。

AFLP診斷主要依靠臨床癥狀和實驗室檢查，包括妊娠晚期出現無明顯誘因的惡心、嘔吐、厭食等，肝功能指標檢查輕至中度升高，除外病毒性肝炎，總膽紅素明顯升高，并以直接膽紅素升高為主，尿膽紅素陰性，及持續性低血糖。而B超提示的“肝區彌漫性密度增高，呈雪花狀”、“亮肝”只有當脂肪堆積占肝臟的20%以上時才會出現，更多患者在發病早期并無此特征性表現。另外，雖然肝臟病理學檢查是診斷本病的金標準，但因為多數AFLP患者在發病后短期內即發生DIC，肝穿刺有發生肝被膜下血腫及腹腔內出血的風險，故臨床尚不能完全依靠病理結果進行診斷。

AFLP其他臨床癥狀還包括血壓輕度升高、低血糖等，部分患者表現為凝血功能障礙，有時與子癇前期、Hellp綜合征難以鑒別［8］，但處理原則均為激素治療、盡快終止妊娠和糾正DIC。

本資料顯示，AFLP預后與病程長短以及治療方法密切相關。病程長、有黃疸者發生DIC和多臟器衰竭的風險高，而在發病早期，僅有肝功能異常和膽紅素增高，尚未表現黃疸者，母兒預后較好。Reyes H等［9］報道，AFLP發病至分娩時間在1周內者100%存活，2周以上者30%在分娩當天或次日即死亡。本文作者曾統計過近10年國內核心期刊發表的妊娠期急性脂肪肝病例共107例，共48例明確記載了首發癥狀出現至終止妊娠時間，即發病時間1～20 d。其中發病1～6 d者32例，死亡6例;7 d以上者16例，死亡10例。2組相比較，差異有統計學意義(χ2=9.19，P＜0.01)。綜上所述，在臨床診斷AFLP后，應立即行剖宮產［10］。因為AFLP患者肝細胞受損，肝功能異常，故凝血功能障礙，故術前給予糖皮質激素和補充凝血物質(新鮮冰凍血漿、凝血酶原復合物、纖維蛋白原)對減少產后出血、改善病情有積極作用。

綜上所述，除迅速終止妊娠外，對于AFLP無有效的治療方法。早期診斷和治療是降低AFLP合并癥發生率、減少孕產婦和圍產兒死亡的關鍵。

AFLP患者的肝臟組織學病變是可逆的，經過終止妊娠、積極支持治療之后，肝臟組織學狀態可迅速恢復，此為本病特點之一。AFLP的治療，不僅僅涉及產科，還應得到內科、外科、新生兒科等ICU的支持，進行綜合治療。分析本院近年來所治療的9例病例，可以發現，隨著病例數量的積累，對于AFLP的診斷及治療有了更加清晰的認識，要做到早期診斷，盡早終止妊娠、糾正凝血功能障礙及各臟器功能衰竭，使孕產婦及圍產兒病死率明顯降低。

［1］林其德.提高對妊娠合并肝病的認識［J］.中國實用婦科與產科雜志，2001，17(6):321.

［2］Varner M，Rinderknecht N K.Acute fatty metamorphosis of pregnancy.A maternal mortality and literature review［J］.J Reprod Med，1980，24(4):177-180.

［3］Knox T A，Olans L B.Liver disease in pregnancy［J］.N England J Med，1996，335(8):569-576.

［4］曹澤毅.中華婦產科學［M］.2版.北京:人民衛生出版社，2004，11:546-547.

［5］朱錦明，楊孜，余梅，等.北京1200例漢族人群中長鏈脂肪酸氧化酶G1528C基因突變篩查［J］.北京大學學報(醫學版)，2005，37(1):72-74.

［6］蘇雪松，王瑞華.13例妊娠期急性脂肪肝臨床分析［J］.中國婦幼保健，2008，23(7):912-914.

［7］Ibdah J A.Acute fatty liver of pregnancy:An update on pathogenesis and clinical implications［J］.World J Gastroenterol，2006，12(46):7397-7404.

［8］Kondrackiene J，Kupcinskas L.Liver diseases unique to pregnancy［J］.Medicina(Kaunas)，2008，44(5):337-345.

［9］Reyes H，Sandoval L，Wainstein A，et al.Acute fatty liver of pregnancy:a clinical study of 12 episodes in 11 patients［J］.Gut，1994，35(1):101-106.

［10］折瑞蓮，張曉梅，周莉.妊娠期急性脂肪肝的早期診斷及治療［J］.中國婦幼保健，2007，22(9):1162-1164.