4例吡嘧司特鉀臨床不良反應(yīng)分析

申國慶，刁一平

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院 南京 210042

吡嘧司特 （Pemirolast）鉀是抗白三烯類的平喘藥，也是抑制抗原引起的變態(tài)反應(yīng)介質(zhì)釋放藥物[1]，其化學(xué)名為：9-甲基-3-（1H-5-四氮唑基）-4H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮鉀（結(jié)構(gòu)見圖 1）。 20 世紀(jì) 90年代初，日本以治療過敏性結(jié)膜炎和過敏性鼻炎上市，2000年又批準(zhǔn)用于防治特異性皮炎藥。國產(chǎn)藥品于2006年推出，我院2010年用于治療皮膚過敏。經(jīng)近1年的臨床使用，發(fā)現(xiàn)多起吡嘧司特鉀片的不良反應(yīng)，現(xiàn)予報(bào)告分析。

圖1 吡嘧司特鉀的結(jié)構(gòu)式

1 典型案例

案例1 女性患者，73歲，有神經(jīng)性皮炎史10多年。2011年2月因腳拐處皮膚紅腫瘙癢來我院就醫(yī)，診斷仍為神經(jīng)性皮炎。給予吡嘧司特鉀片（商品名普利敏，江蘇飛馬制藥有限公司，）每日2次，每次1片，同時(shí)外用復(fù)方咪康唑軟膏和醋酸氟氫松擦劑（均為本院自制制劑）。患者首次服用后胃部有不適感，第二天繼續(xù)服用出現(xiàn)排尿燒灼和脹痛。患者自述似膀胱炎癥狀，解小便產(chǎn)生恐懼感。該患者有高血壓史，長年服用苯磺酸氨氯地平片（絡(luò)活喜）1天1粒和諾迪康膠囊（中藥成分為圣地紅景天）1日2次，1次1粒。以往神經(jīng)性皮炎發(fā)作，加服抗組胺藥左西替利嗪片，未出現(xiàn)過不適反應(yīng)。此次出現(xiàn)反應(yīng)患者疑是吡嘧司特鉀片所致。立即停用，為防止發(fā)生尿路感染，自行加服頭孢氨芐膠囊，1日2次，1次2粒，連服2天，癥狀逐漸消失。

案例2 女性患者，46歲，有蕁麻疹和濕疹史近10年，發(fā)作時(shí)常服用抗變態(tài)反應(yīng)藥和其他藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，用藥情況一直良好。2010年7月皮疹急性復(fù)發(fā)又來我院就診，按以往治療方案，新增了吡嘧司特鉀片，每日2次，每次1片；雷公藤多苷片，每日2次，每次2片；復(fù)方丹參片每日3次，每次2片；鹽酸依匹斯汀膠囊（凱萊止）每日2次，每次1片；外涂中藥膚特靈。患者服用上述藥物3天后，臉部、四肢和手腳出現(xiàn)紅腫。患者認(rèn)為是吡嘧司特鉀片所致（因后3種口服藥使用過，無反應(yīng)），逐自行停用吡嘧司特鉀片，6天后紅腫完全消退。

案例3 男性患者，57歲，因全身出現(xiàn)紅疹，瘙癢難忍，于2010年12月來我院就醫(yī)，診斷為蕁麻疹，給予吡嘧司特鉀片每日2次，每次1片。患者當(dāng)晚服用1片，難以入眠，第二天繼續(xù)服用，出現(xiàn)嚴(yán)重的失眠，瘙癢亦沒有得到有效控制，紅疹癥狀加重，即再來醫(yī)院就診。停用吡嘧司特鉀片，改服左西替利嗪片，1天1片，后瘙癢和失眠癥狀得到基本控制。

案例4 男性患者，42歲，因四肢出現(xiàn)紅疹，瘙癢難忍，于2010年12月來我院就醫(yī)，診斷為風(fēng)疹，給予吡嘧司特鉀片每日2次，每次1片。患者首服1片，2小時(shí)后紅疹沒有消退反而擴(kuò)散至全身，瘙癢劇烈，立即到醫(yī)院復(fù)診。停用吡嘧司特鉀片，改服左西替利嗪片，1日1片，瘙癢癥狀逐漸減輕。

2 不良反應(yīng)分析

2.1 吡嘧司特鉀片臨床出現(xiàn)的膀胱刺激，引起失眠和藥疹等不良反應(yīng)，是該藥說明書和文獻(xiàn)上沒有報(bào)道的，并完全不同于抗變態(tài)反應(yīng)介質(zhì)釋放藥物常見的嗜睡反應(yīng)，為這類藥品所少見。案例1患者因長期用藥具有一定的自我防范意識(shí)，發(fā)現(xiàn)與原病情不符的癥狀后能立即停藥，及時(shí)做了控制感染處理，避免了藥物不良反應(yīng)的加重。對(duì)該藥的這一反應(yīng)要引起臨床重視，對(duì)腎功能不全的患者尤須謹(jǐn)慎使用。

2.2 作為對(duì)非抗組胺藥用于皮膚過敏治療，臨床研究已證實(shí)過敏反應(yīng)除與體內(nèi)組胺釋放有關(guān)外，還與花生四烯酸、白三烯和5-羥色胺等炎性介質(zhì)的釋放有關(guān)[2-3]。故此，現(xiàn)臨床抗過敏治療采用抗組胺藥的同時(shí)，常輔以其他一些抗炎性介質(zhì)的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。吡嘧司特鉀片作為這類新藥，具有強(qiáng)效的抑制細(xì)胞外鈣內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放，能抑制磷酸二酯酶活性，升高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷（c-AMP）水平，抑制花生四烯酸的釋放和代謝[4]。此外，可以穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞的細(xì)胞膜，對(duì)抗原-抗體反應(yīng)引起的組胺、白三烯、前列腺素等的釋放都有抑制作用，在變態(tài)反應(yīng)性疾病中已逐漸被廣泛應(yīng)用。

2.3 案例2和4服用吡嘧司特鉀片后皮疹和瘙癢未止，反而愈加嚴(yán)重，其原因與用藥選擇不合理有關(guān)。該藥說明書明確提示，其不同于支氣管擴(kuò)張劑、皮質(zhì)激素和抗組胺藥，是不能使已經(jīng)發(fā)作的癥狀迅速減輕的藥物。這就決定了該藥不是抗過敏的首選藥物，對(duì)已經(jīng)發(fā)作的過敏反應(yīng)，吡嘧司特鉀片不具有單獨(dú)的控制作用，無法有效阻斷和競(jìng)爭組胺受體，所以會(huì)造成過敏反應(yīng)的加劇。在4個(gè)案例中，2例為聯(lián)合用藥，2例為單獨(dú)用藥，發(fā)生不良反應(yīng)癥狀的時(shí)間以單獨(dú)用藥快、聯(lián)合用藥相對(duì)要緩。案例2與抗組胺藥鹽酸依匹斯汀膠囊聯(lián)合應(yīng)用，相對(duì)皮膚紅腫反應(yīng)時(shí)間延緩，最終發(fā)生皮膚紅腫反應(yīng)原因是多方面的，而吡嘧司特鉀片的主導(dǎo)因素不能排除。

2.4 吡嘧司特鉀片雖已上市數(shù)年，但說明書中僅提供了健康者口服后1～1.7 h達(dá)血藥濃度峰值，半衰期為4～5 h，24 h內(nèi)從尿中排泄總量的 83.5%～89.7%，大部分以代謝物葡萄糖醛酸結(jié)合體排出；而臨床需要的藥物相互作用資料和其他一些參數(shù)仍是空白，導(dǎo)致臨床聯(lián)合用藥“只能摸著石頭過河”，存在一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。案例1出現(xiàn)膀胱刺激反應(yīng)是聯(lián)合用藥的問題，還是吡嘧司特鉀片口服后，其代謝物從尿液中排除引發(fā)的個(gè)體刺激反應(yīng)，還有待更多的資料佐證。但有一點(diǎn)值得借鑒，盡量不將新藥隨意推薦給中老年患者使用，如使用利大于弊，要詳細(xì)詢問疾病史和日常用藥譜，以避免不經(jīng)意產(chǎn)生合并用藥反應(yīng)，而延誤治療、造成損傷。

3 小 結(jié)

吡嘧司特鉀片作為平喘藥，呼吸和五官科應(yīng)用較多，皮膚過敏治療使用相對(duì)較少。現(xiàn)所收集到的吡嘧司特鉀片的不良反應(yīng)雖不屬“重癥”，則提示對(duì)安全系數(shù)相對(duì)大的新藥也不可掉以輕心。要關(guān)注這些藥物的用藥合理性和不良反應(yīng)分析資料，為醫(yī)患提供更完善的用藥信息。

[1] 蘇 梅，蔣 敏.特異性I型變態(tài)反應(yīng)抑制劑吡嘧司特鉀[J].中國新藥雜志，2009,18(22)：2100-1.

[2] 李翠華，王 瓊，彭振輝，等.蕁麻疹患者治療前后血漿組胺、白三烯B4和5-羥色胺的變化[J].中華皮膚科雜志，2005，38（5）：312-3.

[3] 劉永生，尤立平，楊頂權(quán)，等.咪唑斯汀對(duì)花生四烯酸人皮膚炎癥模型的抗炎作用研究[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2003，17(4)：223-5.

[4] 陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)[M].第16版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：452-3.