諾和筆3注射劑量準(zhǔn)確度的研究

王 濤，劉 云，陳雪輝，曹 萌，李 燕，尹清風(fēng)，張清貴（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，衛(wèi)輝市 453000）

糖尿病是影響我國(guó)民眾健康的常見(jiàn)疾病，患病率接近10%[1]。1型糖尿病需終身使用外源性胰島素治療。隨著病程的延長(zhǎng)，2型糖尿病患者也會(huì)進(jìn)入到依賴外源性胰島素控制血糖的階段。注射胰島素已經(jīng)成為眾多糖尿病患者控制血糖的重要手段。作為一種方便準(zhǔn)確的胰島素注射裝置，胰島素筆已經(jīng)為廣大內(nèi)分泌科醫(yī)師及糖尿病患者所接受。諾和筆3在20世紀(jì)90年代進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，是使用最廣泛的胰島素注射裝置。盡管諾和筆4已于2010年在我國(guó)上市，諾和筆3已經(jīng)停止供應(yīng)，但是眾多的糖尿病患者仍然正在使用諾和筆3。由于生產(chǎn)廠商沒(méi)有設(shè)定使用年限，因此需要明確那些已經(jīng)使用多年的諾和筆3其準(zhǔn)確性是否仍然符合要求。本研究采用稱重法對(duì)患者正在使用的諾和筆3的準(zhǔn)確度進(jìn)行測(cè)定，以期觀察其準(zhǔn)確度和使用時(shí)間的關(guān)系。

1 儀器與材料

1.1 材料來(lái)源

收集我院門診及住院患者正在使用的諾和筆3，共18支。每支每年使用時(shí)間均超過(guò)8個(gè)月，排除使用過(guò)程中有人為損壞及維修記錄的諾和筆3。每支諾和筆3均由糖尿病專業(yè)護(hù)師確認(rèn)能順利進(jìn)行胰島素注射操作。濃度為100 IU·mL－1的短效重組人胰島素筆芯（諾和靈R筆芯）及諾和筆3專用針頭（31 G，5 mm諾和針頭）均購(gòu)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)藥公司。

1.2 儀器

精密電子天平（德國(guó)賽多利斯電子天平）。

2 方法

2.1 分組及檢測(cè)方法

按已經(jīng)使用的時(shí)間將18支諾和筆3分為3組:A組使用時(shí)間在2年以下，平均（12.4±5.2）個(gè)月；B組使用時(shí)間2～5年，平均（42.7±12.4）個(gè)月；C組使用時(shí)間5～8年，平均（76.8±21.4）個(gè)月，每組各6支筆。

每支筆向干燥的薄海綿片內(nèi)注射10 IU胰島素25次，30 IU胰島素9次。按照胰島素筆使用說(shuō)明，每次注射前更換針頭并排氣，同一支胰島素筆每次注射間隔5 min以上。精密電子天平稱量每次注射前、后海綿片重量的改變。注射藥物重量除以密度，轉(zhuǎn)換為體積和實(shí)際注射胰島素劑量單位。18支筆共注射10 IU劑量450次，注射30 IU劑量162次。所有注射操作均由2位糖尿病專業(yè)護(hù)師來(lái)完成，注射劑量次序及操作者排序均用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)排序。本試驗(yàn)的研究人員均受過(guò)使用精密儀器對(duì)少量樣本進(jìn)行吸取、稱量的培訓(xùn)，能保證檢測(cè)結(jié)果的可靠性。

2.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)價(jià)這些筆是否超出了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)組織（ISO）設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)（ISO 11608-1∶2000）[2]，即95%的可信區(qū)間在限定范圍內(nèi)，10 IU時(shí)不超過(guò)10%（±1.0 IU），30 IU是不超過(guò)5%（±1.5 IU）。組間準(zhǔn)確性的比較采用絕對(duì)離差百分?jǐn)?shù)，即實(shí)際值與目標(biāo)值間差值占目標(biāo)值的百分比，并對(duì)其取絕對(duì)值，計(jì)算公式為|實(shí)際值－目標(biāo)值|/目標(biāo)值×100%。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，2組間準(zhǔn)確性的比較采用成組t檢驗(yàn)，多組間的比較采用方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3組諾和筆3均符合ISO對(duì)胰島素筆準(zhǔn)確度的要求。10 IU時(shí)，3組95%可信區(qū)間分別為9.54～10.27、9.48～10.24、9.22～10.78 IU。30 IU時(shí)，3組95%可信區(qū)間分別為29.44～31.17、28.98～31.24、28.92～31.48 IU。注射10 IU時(shí)，A、B組的絕對(duì)離差百分?jǐn)?shù)相當(dāng)[（1.86±0.79）%vs.（1.93±0.86）%，P＞0.05]，2組均優(yōu)于C組[（3.45±1.54）%，均P＜0.01]。注射30 IU時(shí)，3組的絕對(duì)離差百分?jǐn)?shù)相當(dāng)[分別為（0.89±0.32）%、（0.87±0.65）%、（0.92±0.72）%，P＞0.05]，詳見(jiàn)圖1。注射2種劑量時(shí)，3組均未出現(xiàn)超出ISO允許上限的情況。注射10 IU時(shí)，3組分別有4次（2.7%）、4次（2.7%）、6次（4.0%）超出了ISO允許的下限。注射30 IU時(shí)，3組分別有1次（1.9%）、2次（3.7%）、2次（3.7%）超出了ISO允許的下限，詳見(jiàn)圖2。

圖1 3組諾和筆3絕對(duì)誤差率所反映的準(zhǔn)確度與C組比較:＊P＜0.01Fig 1 The accuracy of 3 groups novo pen 3vs.group C:＊P＜0.01

4 討論

圖2 30 IU時(shí)3組諾和筆3劑量準(zhǔn)確度Fig 2 The does accuracy of 3 groups novo pen 3 in 30 IU

胰島素用于治療糖尿病已經(jīng)有90余年的歷史，在糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)和英國(guó)前瞻性糖尿病研究之后，強(qiáng)化胰島素治療越來(lái)越被人們所接受。注射胰島素的手段已經(jīng)從使用普通注射器發(fā)展到更多的使用胰島素筆式注射器和胰島素泵。有研究[3]顯示，由于其使用便捷、劑量準(zhǔn)確，醫(yī)師和患者更樂(lè)于接受筆式注射器。盡管這些胰島素筆在出廠之前已經(jīng)接受了嚴(yán)格的質(zhì)量檢驗(yàn)，但在實(shí)際使用中仍然需對(duì)其劑量準(zhǔn)確性加以關(guān)注。ISO對(duì)胰島素筆在出廠時(shí)的質(zhì)量有嚴(yán)格的控制標(biāo)準(zhǔn)，也制定了規(guī)范的檢測(cè)程序和方法，但該標(biāo)準(zhǔn)并未對(duì)胰島素筆的使用壽命加以統(tǒng)一限定，而是需要生產(chǎn)廠家自行確定使用壽命。諾和筆3是使用最普及的胰島素筆[4]。在我國(guó)，有大量的糖尿病患者使用諾和筆3注射胰島素治療，而該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中并未對(duì)使用壽命進(jìn)行限定。在實(shí)際工作中可以發(fā)現(xiàn)，很多糖尿病患者正在使用的諾和筆3實(shí)際上已經(jīng)使用了多年。劑量準(zhǔn)確性與溫度、注射部位、吸收速度一樣，是影響胰島素作用時(shí)間的因素，也是影響胰島素治療安全性的因素。患者普遍缺乏因?yàn)榉磸?fù)使用影響胰島素筆劑量準(zhǔn)確性的警惕性。

諾和筆4雖然已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市，但仍有大量的患者仍在使用諾和筆3，而且已經(jīng)使用了多年。筆者按照嚴(yán)格的操作規(guī)范對(duì)臨床正在使用的諾和筆3準(zhǔn)確性進(jìn)行了研究。在這18支使用時(shí)間不超過(guò)8年的諾和筆3的研究中顯示，雖然已經(jīng)使用多年，它們的劑量準(zhǔn)確性仍然符合標(biāo)準(zhǔn)要求。盡管如此，仍需警惕使用時(shí)間超過(guò)5年的諾和筆3。在注射小劑量時(shí)準(zhǔn)確性已較先前下降。雖然有個(gè)別注射時(shí)實(shí)際藥物劑量會(huì)超出標(biāo)準(zhǔn)要求的可接受下限，但無(wú)一次超過(guò)可接受上限。這雖然對(duì)血糖控制具有潛在的不利影響，但并不直接導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。

本試驗(yàn)按照規(guī)范方法進(jìn)行準(zhǔn)確性檢測(cè)，但將藥物注射入海綿與注射入人體皮下組織在準(zhǔn)確性上仍可能是不同的。基于方便精確統(tǒng)計(jì)的考慮，按照已使用時(shí)間而不是已注射次數(shù)進(jìn)行分組評(píng)估，而實(shí)際上注射的頻繁程度可能也會(huì)影響到劑量準(zhǔn)確性。另外，使用過(guò)程中對(duì)胰島素筆的保養(yǎng)、清潔、是否跌落都可能影響其注射準(zhǔn)確性，本文結(jié)論并不能完全代表其他的諾和筆3，醫(yī)師和患者對(duì)其劑量準(zhǔn)確性的關(guān)注是最重要的。

[1]Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362（12）:1090.

[2]ISO.Pen-injectors for medical use-part 1:Pen-injectorsrequirements and test methods[S].ISO 11608-1:2000，Version 1，2001-03-21.

[3]J Meece.Effect of insulin pen devices on the management of diabetes mellitus[J].Am J Health Syst Pharm，2008，65（11）:1076.

[4]Rex J，Jensen KH，Lawton SA.A review of 20 years’experience with the novo pen family of insulin injection devices[J].Clin Drug Investig，2006，26（7）:367.