胃癌患者血清細胞因子水平變化及與腫瘤分化程度的關系

焦付豐，曲維蘭，王長印，李 萍，盧志明*

(1高唐縣人民醫院，山東高唐252800;2青島經濟技術開發區第一人民醫院;3山東大學附屬省立醫院)

研究顯示，腫瘤患者細胞因子譜變化是導致細胞免疫抑制的重要機制，且隨疾病進展免疫抑制有加劇趨勢。Yamamura等［1］和 Kharkevitch 等［2］最先報道腫瘤患者外周血淋巴細胞處于Th2型細胞占優勢的狀態，且腫瘤細胞本身也表現為與Th2型細胞相似的生物學活性。2010年2月，我們對胃癌患者血清細胞因子水平及與腫瘤分化程度的關系進行了觀察，旨在為腫瘤的免疫治療提供依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對象為山東大學附屬省立醫院2001年5月～2009年1月住院手術的胃癌患者78例(胃癌組)，男48例，女30例;年齡29～76歲。均經術后病理檢查證實診斷，其中高分化癌24例、中分化癌35例、低分化癌19例。選擇同期80例健康查體者為對照組，男42例，女38例;年齡32～56歲。兩組一般資料具有可比性。

1.2 血清細胞因子水平檢測 兩組均抽取空腹外周靜脈血3 ml(胃癌組術前)，分離血清，-20℃凍存。采用ELISA法檢測血清細胞因子IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12水平，嚴格按說明書進行操作。

1.3 統計學方法 采用SPSS11.0統計軟件包進行統計學處理。計量數據行單因素方差分析，計數資料行非參數檢驗的二項檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 血清細胞因子水平 兩組血清細胞因子水平見表1。

表1 兩組血清細胞因子水平比較(pg/ml，±s)

表1 兩組血清細胞因子水平比較(pg/ml，±s)

注:與對照組比較，#P ＜0.05，*P＜0.01

組別 n IL-2 IFN-γIL-4 IL-6 IL-10 IL-12胃癌組 78 2.15±0.53* 6.72±2.05* 9.19±3.15# 448.20±115.49* 22.26±10.43# 426.80±124.30#對照組 80 13.03±2.26 12.53±2.43 7.42±3.95 25.34±17.02 9.63±3.33 632.66±261.92

2.2 胃癌患者血清細胞因子水平與腫瘤分化程度的關系 胃癌組血清IL-2和IFN-γ均顯著低于對照組(P＜0.01)，但腫瘤分化程度不同者間無顯著差異;胃癌組血清IL-4和IL-10水平均顯著高于對照組(P＜0.05)、IL-6水平明顯高于對照組(P＜0.01)，且低分化者血清IL-6明顯高于高分化者(P＜0.01);胃癌組血清IL-12水平低于對照組，其中低分化者顯著低于高分化者(P＜0.05)。見圖1。

圖1 兩組血清細胞因子水平變化

3 討論

Th1類細胞因子主要包括IL-2、IFN、TNF等，Th2類細胞因子主要包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等。文獻報道，腫瘤組織多分泌Th2類細胞因子，并認為腫瘤患者機體處于Th2細胞因子優勢狀態是腫瘤免疫逃逸的機理之一，因此觀察Thl/Th2細胞亞群漂移、為腫瘤的免疫治療提供新型方案己成為當前的研究熱點［3～8］。越來越多的證據表明，Th1細胞誘導的免疫應答是抑制惡性腫瘤增生所必需的，腫瘤抗原特異性CD+4Th1細胞可自動回到腫瘤周圍并分泌細胞因子，從而增強腫瘤微環境中抗原提呈細胞的功能;Th1向Th2漂移是惡性腫瘤的特有現象，Th2型細胞因子優勢狀態可導致機體抗腫瘤免疫功能減弱，保護腫瘤逃逸免疫監視和免疫攻擊，此可能是惡性腫瘤發生、發展的免疫機制之一。IL-12為腫瘤免疫治療最有效的細胞因子，其抗腫瘤效應的機制即為促進Th1細胞因子增殖。

目前認為，血清細胞因子水平可反映Th1/Th2平衡狀態，可用以綜合評價機體的免疫功能。本研究顯示，胃癌組血清Th1型細胞因子IL-2和IFN-γ與對照組比較均顯著降低，Th2型細胞因子IL-4、IL-6和IL-10均顯著升高，而IL-12降低。提示胃癌患者存在Th2優勢漂移狀態，即機體的細胞免疫受到抑制;IL-2、IL-12在產生腫瘤特異性殺傷細胞中具有重要意義。本研究還顯示，胃癌分化程度越低，Th1型細胞因子降低幅度、Th2型細胞因子升高幅度及IL-12降低幅度越明顯。提示腫瘤分化程度越低的患者Th1/Th2模式向Th2細胞因子的漂移越嚴重，機體的抗腫瘤免疫應答受抑制程度也越嚴重。

綜上所述，胃癌患者處于Th2型細胞占優勢的Th1/Th2細胞漂移狀態，并與腫瘤分化程度相關;糾正Th1/Th2細胞漂移、誘導Th0細胞向Th1細胞增殖分化，有望促進機體免疫功能恢復、激活抗腫瘤免疫應答，進而提高腫瘤綜合治療的效果。

［1］Yamamura M，Modlin RL，Ohmen JD，et al.Local expression of antiinflammatory cytokines in cancer［J］.J Clin Invest，1993，91(3):1005-1010.

［2］Kharkevitch DD，Seito D，Balch GC，et al.Characterization of autologous tumor-specific T-helper 2 cells in tumor-infiltrating lymphocytes from a patient with metastatic melanoma［J］.Int J Cancer，1994，58(3):317-323.

［3］Tabata T，Hazama S，Yoshino S，et al.Th2 subset dominance among peripheral blood T lymphocytes in patients with digestive cancers［J］.Am J Surg，1999，177(3):203-208.

［4］孔琦，朱家勝，芮景.Th1/Th2偏移與腫瘤免疫研究進展［J］.現代腫瘤醫學，2010，18(8):1653-1655.

［5］Disis ML，Park KH.Immunomodulation of breast cancer via tumor antigen specific Th1［J］.Cancer Res Treat，2009，41(3):117-121.

［6］Knutson KL，Disis ML.Tumor antigen-specific T helper cells in cancer immunity and immunotherapy［J］.Cancer Immunol Immunother，2005，54(8):721-728.

［7］Marie I，Jana B，Jan B，et al.IL-12 immunotherapy ofminimal residual disease in murine models of HPV16-associated tumours:induction of immune responses，cytokine production and kinetics of immune cell subsets［J］.Int J Oncol，2008，32(2):499-507.

［8］喬治，李榮，徐迎新，等.Th1/Th2及Tc1/Tc2在胃癌患者外周血中的漂移及意義［J］.世界華人消化雜志，2009，17(12):1238-1240.