冠心病并慢性心衰患者血漿ADAMTs-1、MMPs變化及其臨床意義

朱海軍，許法運，朱興雷，陳黎明，劉其偉，崔連群

(山東大學附屬省立醫院，濟南250021)

慢性心衰(CHF)是心臟結構惡性重構和功能逐漸減退的過程，是多種心血管疾病終末階段的共同表現，也是該類疾病的主要死因。CHF發生、發展的主要機制是心室重構，心肌細胞外基質(ECM)成分改變是心室重構的表現之一。含TSP結構的去整合素金屬蛋白酶(ADAMTS)是一類新型的Zn2+依賴分泌型金屬蛋白酶，與基質金屬蛋白酶(MMPs)同屬金屬蛋白酶家族，參與ECM合成和分解過程，可能在心衰的心室重構過程中起一定作用。為探討冠心病(CHD)并CHF患者血漿ADAMTs-1、MMPs變化及臨床意義，我們進行了相關研究。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年3月～2010年10月我院心內科收治的CHD并CHF患者68例(CHF組)，男 36例、女 32例，年齡 46～81(62.46±10.71)歲;均經冠脈造影(CAG)檢查確診，心功能NYHA分級Ⅱ級22例、Ⅲ級26例、Ⅳ級20例。另選同期經CAG證實為CHD、心功能正常患者21例(對照組)，其性別、年齡與CHF組有可比性。兩組均排除風濕性心臟瓣膜病、心肌炎、擴張型心肌病、限制性心肌病、心包疾病、感染性疾病、活動性風濕免疫疾病、嚴重肝腎功能不全、其他臟器炎癥性疾病、惡性腫瘤等。

1.2 檢測方法

1.2.1 實驗室檢測 抽取受檢者入院次晨空腹靜脈血5 ml，置于2%EDTA抗凝管中，混勻后15 min行3 000 r/min、4℃離心30 min，取上清液置于－80℃低溫冰箱中保存待測。采用ELISA法、美國R＆D System公司提供的試劑盒，檢測血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、ADAMTS-1、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)、MMP-9，其結果用光密度(OD)值表示。

1.2.2 心臟彩超檢查 采用MYLAB30CV超聲診斷儀，檢測兩組左室舒張末徑(LVEDd)、左室射血分數(LVEF)。

1.2.3 CAG檢查 CHF組先行改善心功能的藥物治療。兩組均以Judkins法行CAG，由三位心內科介入醫師共同評估其冠脈病變程度，以左主干、左前降支、左回旋支、右冠脈中≥1支管腔狹窄≥50%為CHD診斷標準;并用SYNTAX積分方法評價冠脈病變嚴重程度。

1.3 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件，計量數據以±s表示，組間比較用t檢驗;ADAMTs-1、MMP-2、MMP-9 與 NT-proBNP、LVEDd、LVEF、SYNTAX積分的相關性用Spearman相關分析。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組實驗室檢測指標比較 見表1。

2.2 兩組心功能檢測指標比較 見表2。

表1 兩組實驗室檢測指標比較(OD，±s)

表1 兩組實驗室檢測指標比較(OD，±s)

注:與對照組比較，*P ＜0.05;與心功能Ⅱ級比較，△P ＜0.05;與心功能Ⅲ級比較，#P ＜0.05

組別 n ADAMTs-1 MMP-2 MMP-9 NT-proBNP CHD 組心功能Ⅱ級 22 0.142 8 ±0.048 6 0.254 0 ±0.108 7 0.284 1 ±0.152 5* 0.387 6 ±0.098 6*心功能Ⅲ級 26 0.168 7 ±0.080 7 0.335 0 ±0.152 5＊△ 0.358 9 ±0.199 1* 0.453 5 ±0.070 0＊△心功能Ⅳ級 20 0.171 4 ±0.069 4 0.403 0 ±0.214 1＊△ 0.550 4 ±0.243 9＊△# 0.556 8 ±0.112 4＊△#對照組 21 0.151 7 ±0.055 8 0.215 4 ±0.087 1 0.183 0 ±0.077 4 0.307 1 ±0.110 5

表2 兩組心功能檢測指標比較(±s)

表2 兩組心功能檢測指標比較(±s)

注:與對照組比較，*P＜0.05;與心功能Ⅱ級比較，△P＜0.05;與心功能Ⅲ級比較，#P ＜0.05

組別 n LVEF(%) LVEDd(cm) SYNTAX積分(分CHD)組心功能Ⅱ級 22 0.52 ±0.05* 5.20 ±0.58 21.41 ±6.98心功能Ⅲ級 26 0.45±0.05＊△ 5.69±0.64＊△ 22.79±8.19心功能Ⅳ級 20 0.37 ±0.06＊△# 6.10 ±0.70＊△# 24.90 ±7.83對照組21 0.57 ±0.06 4.89 ±0.68 22.38 ±7.29

2.3 相關性分析 Spearman相關分析顯示，CHD組血漿MMP-2與NT-proBNP、LVEDd、LVEF有良好的相關性(r分別為 0.564、0.288、－0.442，P 均 ＜0.01);MMP-9 與 NT-proBNP、LVEDd、LVEF 有良好的相關性(r分別為 0.674、0.378、－0.543，P 均 ＜0.01)。ADAMTs-1水平隨SYNTAX積分增高而升高(r=0.330，P ＜0.01)。

3 討論

CHD是CHF的重要病因，臨床判斷心衰的主要依靠是臨床表現、心臟超聲和實驗室檢查。心臟超聲能較客觀地反映心臟結構和功能情況，LVEDd、LVEF是評價心功能的常用指標。NT-proBNP、腦鈉肽(BNP)主要由心室肌細胞在負荷加重時分泌產生，與BNP相比，因NT-proBNP濃度高、半衰期長，故更易檢測。研究發現，NT-proBNP可作為心衰預測因子，其對心衰的診斷有較高的敏感性和特異性［1］。2008年歐洲心臟病學會心衰指南中肯定了NT-proBNP對心衰的診斷價值［2］。本研究顯示，NT-proBNP隨心衰程度加重而升高，并與LVEDd、LVEF有良好的相關性。

心衰的發生、發展是一系列復雜的細胞分子生物學過程，表現為心肌細胞的壞死、凋亡、表型改變及ECM變化。MMPs可降解ECM，在心室重構過程中起重要作用［3］。MMPs按其作用底物不同分為膠原酶、明膠酶、基質溶解素及膜型MMPs，其中MMP-2、MMP-9屬于明膠酶，具有降解間質蛋白的能力。MMPs及其組織型抑制物表達平衡失調，是導致心肌梗死后心室重構的重要原因［4］。本研究顯示，CHD并CHF患者血漿MMP-2、MMP-9明顯高于對照組，且隨心衰程度加重而升高，并與NT-proBNP、LVEDd、LVEF有良好的相關性，與文獻報道一致［5］。

ADAMTS與MMPs同屬金屬蛋白酶家族，但兩者的結構組成、組織細胞分布、底物作用的特異性、酶活性調節等有明顯差異［6］。近年研究發現，ADAMTs-1在CHD的發生、發展中起重要作用。目前多項研究證實，ADAMTS-l主要在心肌梗死區或心肌缺血區表達［7，8］，表明缺血刺激可促進心肌細胞ADAMTs-1表達。申鍔等［9］研究發現，ADAMTS-1在科薩奇病毒B3誘導的急、慢性病毒性心肌炎小鼠的心肌組織中表達增加，且ADAMTS-1 mRNA隨心肌纖維化進行性加重而增加，表明ADAMTS-1可能通過膠原代謝參與心肌纖維化的發生、發展。本研究未發現CHF組與對照組血漿ADAMTS-1有統計學差異，可能與病例數較少有關;但CHF組血漿ADAMTs-1水平與 SYNTAX積分呈正相關，提示ADAMTs-1可反映CHD患者的冠脈病變程度，可能在CHD發生、發展中起一定作用，但其機制尚待進一步研究。

［1］McDonagh TA，Holmer S，Raymond I，et al.NT-proBNP and the diagnosis of heart failure:a pooled anlysis of three European epidemiological studies［J］.Eur J Heart Fail，2004，6(3):269-273.

［2］Dickstein K，Cohen-Solal A，Filippatos G，et al.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008［J］.Eur Heart J，2008，29(19):2388-2442.

［3］Lee RT，Lammerding J.Signaling pathways that influence extracellular remodeling［J］.J Card Fail，2002，8(6 suppl):339-343.

［4］郭文安，杜心清.基質金屬蛋白酶及其抑制物表達平衡失調與心肌梗死后心室重塑［J］.心血管康復醫學雜志，2007，16(3):302-305.

［5］趙忠普，楊艷秋，方卓，等.老年充血性心力衰竭患者血清基質金屬蛋白酶的測定及其臨床意義［J］.中國老年學雜志，2006，26(9):1183-1184.

［6］王利，王憲，孔煒.新型金屬蛋白酶ADAMTS家族的研究進展［J］.生理科學進展，2008，39(1):49-52.

［7］Nakamura K，Hirohata S，Murakami T，et al.Dynamic induction of ADAMTSl gene in the early phase of acute myocardial infarction［J］.Journal of Biochemistry，2004，136(4):439-446.

［8］王勇，黃從新，程勁松，等.缺血預處理對大鼠血管生長物質表達及新生動脈形成的影響［J］.中華心血管病雜志，2010，38(9):819-822.

［9］申鍔，陳瑞珍，楊英珍，等.ADAMTS-1與小鼠急、慢性病毒性心肌炎心肌纖維化相關性的初步研究［J］.中華心血管病雜志，2007，35(9):854-858.