曲美他嗪對高血壓病伴射血分數正常的心力衰竭患者心臟重構及心功能的影響

徐 忠，孫衛東，呂 更，范懷海，徐 紅，孫海慧，李金龍

(泰安市中心醫院，山東泰安271000)

臨床上有心衰癥狀而左室射血分數(LVEF)≥45%者稱為射血分數正常的心力衰竭(HFNEF)。由于HFNEF的許多基礎疾病都存在心肌能量代謝障礙，由此導致的鈣循環異常可影響心臟舒張功能，因此改善心肌能量代謝可能成為治療HFNEF的一種選擇。本研究觀察了曲美他嗪(TMZ)對高血壓病合并HFNEF患者心功能及心臟重構的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2008年9月～2010年9月我院住院的高血壓病合并HFNEF患者109例，男47例、女62例，年齡(53±6.3)歲。高血壓的診斷符合WHO制定的標準。HFNEF的診斷標準［1］:①有心衰的癥狀及體征;②心臟收縮功能正常或大致正常，LVEF≥45%;③超聲心動圖有左室舒張功能異常的以下證據:VE/VA比值下降，左房內徑 ＞47 mm，左室質量指數(LVMI)男性＞149 g/m2、女性＞122 g/m2。排除繼發性高血壓、心臟瓣膜病、急性心肌梗死、急性左心衰竭、冠心病、擴張型心肌病、房顫、肺動脈栓塞、腎功能不全、急性炎癥、甲亢、血脂異常、糖尿病等。將患者隨機分成TMZ組56例和對照組53例，兩組臨床資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組給予ACEI、利尿劑、β-受體阻滯劑等常規治療。TMZ組在常規治療基礎上給予TMZ 20mg口服，3次/d。療程6個月。高血壓3級患者將血壓穩定在160/90 mmHg以下后入組實驗。

1.2.2 檢測方法 ①血壓測量:使用水銀柱式血壓計，患者坐位，測量3次取平均值。②心臟超聲檢查:患者左側臥位，經胸進行超聲探查，同步連接心電圖，于胸骨旁左室長軸切面，以M型超聲測量室間隔舒張末期厚度(IVST)，左室后壁厚度(LVPWT)、左房舒張末徑(LADd)，計算LVEF;測量心室舒張早期二尖瓣血流峰值流速(VE)、心室舒張晚期二尖瓣血流峰值流速(VA)，計算VE/VA比值、LVMI。③血液檢測指標:采集患者空腹靜脈血6 ml，其中3 ml用于測定血脂、血糖、hsCRP(全自動生化分析儀);另3 ml加入EDTA抗凝，使用美國博適公司Triage免疫熒光快速診斷儀測定BNP濃度。胰島素測定采用免疫酶聯測定法。胰島素抵抗指數(HOMA-IR)的計算公式:空腹血糖×空腹胰島素/22.5。6個月后再次測定上述指標。

1.3 統計學方法 采用SPSS10.0軟件。計量資料采用±s表示，多個均數的比較采用方差檢驗，相關性分析采用線性相關分析。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清指標比較 見表1。

2.2 兩組血壓及心臟超聲指標比較 見表2。

2.3 相關性分析 相關分析表明，LVMI與收縮壓、血清hsCRP、HOMA-IR、BNP呈正相關(r分別為0.291、0.359、0.368、0.467，P 均 ＜0.05);LVMI與VE/VA比值呈負相關(r=-0.397，P＜0.01)。

表1 兩組治療前后血清指標比較(±s)

表1 兩組治療前后血清指標比較(±s)

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，△P＜0.05

組別 TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL(mmol/L)TG(mmol/L) hsCRP(mmol/L) HOMA-IR BNP(pg/ml)對照組治療前 4.75±0.39 2.83±0.41 1.16±0.11 1.82±0.21 8.30±0.60 3.75±0.31 911.52±58.73治療后 4.64±0.28 2.69±0.41 1.16±0.10 1.77±0.27 7.16±0.46* 2.36±0.14* 662.49±28.78*TMZ組治療前 4.85±0.40 2.86±0.48 1.15±0.07 1.80±0.24 8.24±0.79 3.70±0.37 904.48±68.12治療后 4.73±0.33 2.66±0.43 1.14±0.06 1.77±0.29 4.05±0.37＊△ 1.60±0.23＊△ 468.28±24.98＊△

表2 兩組治療前后血壓及心臟超聲指標比較(±s)

表2 兩組治療前后血壓及心臟超聲指標比較(±s)

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05

組別 SBP(mmHg) DBP(mmHg) LVEF(%) VE/VA LAEDD(mm) IVST(mm) LVPWT(mm)LVMI(g/m2)對照組治療前 148.81±5.93 83.06±7.23 50.85±3.14 0.75±0.12 49.84±1.09 14.54±1.01 14.04±0.92 140.62±10.09治療后 139.04±6.49 79.74±6.39 54.40±3.78* 1.13±0.06* 48.77±1.43* 13.24±0.67 13.35±0.62 136.94±7.06*TMZ組治療前 149.00±6.49 80.93±5.73 50.67±3.69 0.74±0.16 49.90±1.14 14.39±0.99 14.21±0.76 140.21±10.91治療后 137.89±5.47 78.49±4.94 60.47±3.83＊△ 1.45±0.05＊△ 46.05±1.23＊△12.94±0.82 13.15±0.90 134.61±5.8

3 討論

HFNEF是由于舒張期左室主動松弛能力受損和心肌順應性下降，使心室腔在舒張期不能接納足夠的血量來維持正常的舒張壓和適當的搏出血量而引起的臨床綜合征。慢性心衰患者中幾乎有50%為HFNEF，發病率和病死率均較高。心室舒張由鈣泵活動調節，需要消耗能量，左室肥厚導致能量物質代謝障礙，心肌無法有效松弛，從而影響舒張功能。TMZ可通過直接抑制線粒體長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶，使心肌細胞能量代謝由脂肪酸代謝轉為葡萄糖氧化，從而在相同耗氧條件下能量輸出增加和氧自由基產生減少，優化心肌能量代謝，發揮抗心肌缺血和細胞保護作用［2］。研究認為，TMZ改善心肌病患者心功能的作用機制可能與抗炎、改善胰島素抵抗(IR)及內皮功能等有關［3～5］。無論何種形式的的心衰均存在IR，其產生的機制可能與神經內分泌系統的激活、腎素—血管緊張素—醛固酮系統的激活、心肌能量代謝異常等有關［6］。

心衰具有慢性炎癥和神經內分泌紊亂的特性，大量炎性細胞因子的釋放加劇了血流動力學的紊亂及心臟重塑的發生。hsCRP是重要的炎癥因子，高CRP的心衰患者會有更高的再入院率和病死率［7］。TMZ可降低缺血性心肌病患者的CRP水平［8］。本研究結果顯示，TMZ組與對照組治療后IR、hsCRP均明顯降低，可能是由于ACEI和β-受體阻滯劑的治療作用，但 TMZ組 IR、hsCRP下降更顯著，提示TMZ對HFNEF患者同樣有抗炎、改善IR的作用。

BNP由心室肌細胞釋放，具有抑制交感和腎素—血管緊張素—醛固酮系統活性、擴血管、利尿、利鈉的作用。BNP既可準確反映左室收縮功能，又可反映左室舒張功能。本研究結果顯示，TMZ組和對照組治療后BNP水平均下降，而TMZ組較對照組下降更明顯。

治療心衰的根本在于逆轉心臟重構，LVMI被認為是反映心臟重構的很好指標。本研究發現，LVMI與收縮壓、血清 hsCRP、HOMA-IR、BNP 呈正相關。TMZ具有改善LVEF減低的缺血性心肌病患者心室重構及心功能的作用。本研究中，TMZ組和對照組的 LVMI、LAED、VE/VA、LVEF在治療 6個月后均明顯下降，VE/VA、LVEF顯著升高，兩組LAED、VE/VA、LVEF比較有統計學差異，而 LVMI比較無統計學差異，說明TMZ治療后抑制了左房重構，改善了左室舒張功能，并有抑制左室重構的趨勢。以往研究證明，ACEI、β-受體阻滯劑通過抑制RANS及交感神經系統等機制可抑制左室重構，這可以解釋兩組LVMI的改變。而TMZ治療組LVMI較對照組有下降趨勢，兩組hsCRP、HOMA-IR差異明顯，我們認為TMZ通過改善心肌能量代謝、抗炎、改善胰島素抵抗等機制，可能具有改善左室重構的作用。本研究結果顯示，TMZ治療后LVMI并未明顯改變，而左房重構改善明顯。推測其機制為:TMZ通過作用于心肌能量代謝環節，調節鈣泵功能，此時LVMI變化可能不明顯，但心肌僵硬度改善致左室舒張末期壓降低，左房的不良重構得到抑制。

總之，TMZ通過改善心肌能量代謝、抗炎、改善胰島素抵抗等機制，抑制HFNEF患者左房重構，并具有改善左室重構的趨勢，為高血壓病伴HFPEF患者提供了一種新的治療方法。

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