烏司他丁對急性百草枯中毒肺損傷患者血清炎性因子水平的影響

(齊河縣人民醫(yī)院，山東齊河251100)

百草枯中毒易致多臟器功能衰竭(MODS)，病死率極高，目前其中毒機(jī)制尚未完全闡明。趙群遠(yuǎn)［1］研究發(fā)現(xiàn)，百草枯中毒后除其本身理化作用外，還有大量炎性細(xì)胞因子參與組織器官的損害和肺纖維化，故抑制炎癥反應(yīng)成為新的治療方法。烏司他丁為蛋白酶抑制劑，對多種酶有抑制作用且能減輕炎性反應(yīng)。2007年6月～2010年10月，我們觀察了烏司他丁對百草枯中毒肺損傷患者血清TNF-α與IL-6的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 35例百草枯中毒患者，均為誤服或口服自殺中毒，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)危重病分會(huì)制定的急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，中毒前無其他基礎(chǔ)疾病。男14例，女21例;年齡21～55歲，中位年齡33歲。服藥量為10～150 m l，中位劑量18 g，于服藥后8～48 h就診，中位時(shí)間22 h。將患者隨機(jī)分為烏司他丁組18例和對照組17例，其一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組入院后均予洗胃、導(dǎo)瀉、保護(hù)胃黏膜、血液灌流聯(lián)合血液透析、糖皮質(zhì)激素靜滴及抗氧化、護(hù)肝、營養(yǎng)心肌、維持酸堿、水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。烏司他丁組在此基礎(chǔ)上靜注烏司他丁，250 kU/次，2 次/d，連用5 d。

1.3 觀察項(xiàng)目 ①血清TNF-α和IL-6水平:治療前后采集空腹靜脈血4 ml，分離血清，采用雙抗體夾心ELISA法檢測。②肺損傷評分(LIS):低氧血癥、呼吸末正壓、呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性和胸部X線攝片，總分0～16分，LIS等于總分/項(xiàng)目數(shù)，分?jǐn)?shù)越高，肺損傷程度越重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組治療前血清TNF-α和IL-6水平均明顯高于正常，治療前后相關(guān)指標(biāo)變化見表1。

3 討論

表1 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6水平和LIS評分比較(±s)

表1 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6水平和LIS評分比較(±s)

注:與本組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05

IL-6(ng/L)組別 n TNF-α(ng/L)LIS評分(分)治療前 治療后烏司他丁組 18 185±19 78±10＊△ 61±11 22±4＊△ 2.1±0.3 1.2±0.3治療前 治療后 治療前 治療后＊△對照組 17 183±18 127±15* 62±10 38±7* 2.0±0.6 1.6±0.8*

百草枯是一種高效非選擇性、接觸性除草劑，對人體毒性極強(qiáng)，服用后可致多臟器受損，其中肺、腎、肝等器官損害嚴(yán)重，肺臟最易受累，晚期可演變?yōu)榉闻輷p傷和肺間質(zhì)纖維化致嚴(yán)重的難治性低氧血癥［3］。百草枯經(jīng)消化道吸收后可產(chǎn)生高活性自由基，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，破壞組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)，啟動(dòng)全身性的免疫炎癥應(yīng)激反應(yīng)，隨炎性細(xì)胞因子的大量釋放致全身炎性反應(yīng)綜合征，逐漸發(fā)展為MODS，病死率高［4］。有研究者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)肺、肝、腎的組織切片中有大量炎性細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維母細(xì)胞等)浸潤，同時(shí)組織間隙內(nèi)彌散有大量炎性滲出液［5］，提示炎性反應(yīng)在百草枯中毒引起的臟器損傷中起重要作用。

目前認(rèn)為IL-6是炎癥急性期反應(yīng)的主要細(xì)胞因子，主要由激活的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌，能被TNF-α誘導(dǎo)，在急性炎癥反應(yīng)中主要表現(xiàn)為對多種細(xì)胞的促炎作用和誘導(dǎo)肝組織產(chǎn)生急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，故全身炎癥反應(yīng)患者的血清IL-6水平明顯高于健康人［6］。TNF-α主要是由激活的單核-巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，可通過激活細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)綜合征或MODS，張華等［7］研究發(fā)現(xiàn)其在血清中的含量與MODS發(fā)生及嚴(yán)重程度有密切關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，兩組血清TNF-α和IL-6水平均明顯高于正常，提示TNF-α和IL-6均參與了百草枯中毒后的全身炎癥反應(yīng)。但目前臨床對該病的治療尚缺乏有效藥物和特異性治療手段。

烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)其具有以下藥理作用［8］:抑制氧自由基和超氧化物的產(chǎn)生;通過穩(wěn)定多種細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)抑制炎性介質(zhì)的過度釋放;通過抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性，減輕對組織細(xì)胞的損傷及由此引發(fā)產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)對巨噬細(xì)胞的激活，阻斷惡性循環(huán);改善微循環(huán)和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清TNF-α和IL-6水平及肺損傷評分均比治療前明顯下降，且烏司他丁組改善程度均優(yōu)于對照組。提示烏司他丁可能通過以上作用機(jī)制阻斷了炎性細(xì)胞因子及氧自由基的產(chǎn)生，減少炎性細(xì)胞黏附和聚集，抑制蛋白酶的活性及炎性因子TNF-α和IL-6等表達(dá)，從而最終減輕肺損傷。

綜上所述，烏司他丁用于急性百草枯中毒肺損傷患者可明顯降低炎性因子TNF-α和IL-6的表達(dá)，減輕肺損傷。

［1］趙群遠(yuǎn).百草枯中毒機(jī)制及治療研究進(jìn)展［J］.中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志，2008，1(2):127-128.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)危重病分會(huì).急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的診斷和治療指南［J］.中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2006，18(12):706-710.

［3］王永進(jìn).百草枯中毒治療研究進(jìn)展［J］.中國急救醫(yī)學(xué)雜志，2003，23(6):404-406.

［4］黃建華，王玉紅.百草枯中毒患者免疫功能的改變及其臨床意義［J］.職業(yè)與健康，2009，25(14):1553-1554.

［5］劉麗娜，趙金垣，陳莉，等.茶多酚對急性百草枯中毒大鼠治療作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華勞動(dòng)衛(wèi)生職業(yè)病雜志，2000，18(3):158-160.

［6］衛(wèi)張蕊，周國鋒，田瓊.炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子在肺纖維化中作用的研究進(jìn)展［J］.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2005，2(3):85-87.

［7］張華，菅向東，郭廣冉.百草枯中毒患者臟器損害與血清細(xì)胞因子變化的研究［J］.毒理學(xué)雜志，2007，21(4):258-259.

［8］謝東輝，章輝，鄭蘭榮.烏司他丁對百草枯中毒全身炎癥反應(yīng)綜合征治療作用及其機(jī)制的研究［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24(8):1339-1340.