腎移植患者神經鈣蛋白阻滯藥的腎毒性研究分析

閆 亮，趙興華，許長寶，郝 斌

(鄭州大學第二附屬醫院，鄭州450014)

神經鈣蛋白阻滯藥(CNI)應用于腎移植已有多年時間，目前應用較多的有環孢素A和他克莫司，前者與細胞內的環孢素 A受體結合［1］，而后者與FK結合蛋白結合，形成競爭性的復合物與神經鈣蛋白黏合，從而阻斷其生物活性［2］。盡管腎移植的早期效果在該類藥物的使用下已有顯著改善，但遠期效果卻未得到相應提高［3］。本研究通過回顧性分析，觀察在慢性移植物腎病腎功能不全早期將CNI減量或停止使用對移植腎的功能是否有改善作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2000年1月～2006年10月于我院泌尿外科診治的腎移植患者105例納入研究，進行回顧性分析。男62例、女43例，年齡17～65(37.9±21.8)歲。采用環孢素A治療77例，他克莫司治療28例。其中55例患者在1～2周內將環孢素A或他克莫司減少至原劑量的1/3或完全停止使用，納入實驗組;余50例患者CNI使用無大幅度變化，納入對照組。所有患者均增加了硫唑嘌呤或霉酚酸脂的用量。肌酐升高在腎移植術后8～75(37.7±28.1)個月。納入標準:①腎移植＞6個月，血清肌酐升高者。②用甲潑尼龍沖擊治療無效，排除急性排斥反應者。③腎功能進行性惡化。④腎穿刺提示慢性移植物腎病，病理結果顯示間質纖維化、腎小管萎縮。⑤腎功能異常同時期，患者在使用環孢素A或他克莫司。排除標準:不符合納入標準的其他腎功能惡化者。

1.2 研究方法 藥物調整前及調整后3 a觀察以下指標:血肌酐、尿肌酐、內生肌酐清除率和24 h尿蛋白定量。效果判斷:調整CNI后患者隨訪結果顯示血肌酐水平與調整藥物前差異＜5%者，視作移植腎功能穩定;比調整藥物前增高＞5%者，視作腎功能惡化;比調整藥物前降低＞5%者，視作腎功能好轉。肌酐清除率減損量=術后1 a時的肌酐清除率-3 a后的肌酐清除率。

1.3 統計學方法 所有數據通過SPSS17.0進行分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P≤0.05為有統計學差異。

2 結果

藥物調整3 a后，實驗組腎功能穩定及好轉34例(占61.8%)，對照組5 例(占10%)，χ2=11.3，P＜0.05。2組肌酐清除率減損量及尿蛋白定量比較見表1。

表1 2組藥物調整前后腎功能指標比較(±s)

表1 2組藥物調整前后腎功能指標比較(±s)

注:與對照組比較，*P＜0.05

組別 n 肌酐清除率減損量(ml/min)尿蛋白定量(mg/24 h)調整前 調整3 a后實驗組 55 10.1±11.2* 156.4±87.6 157.9±91.3*對照組50 21.7±18.3 159.1±90.4 256.3±133.4

3 討論

環孢素A和他克莫司是目前在器官移植領域中應用最為廣泛的免疫抑制藥［4］，其通過神經鈣蛋白依賴性磷酸酶發揮其免疫抑制作用。在1984年心臟移植患者的研究中，Meier及其他研究者就已發現環孢素A的腎臟毒性，證明了該藥對腎血管和腎組織的損害作用，并且發現使用環孢素A患者出現不可逆轉的腎功能惡化［5］。研究證明，環孢素A和他克莫司對腎臟的影響包括腎小動脈透明性變、腎小管萎縮、腎間質的纖維化以及腎小球的硬化［6］。有研究者發現，對于他克莫司導致腎功能損害的患者，予西羅莫司轉換治療可逆轉腎功能惡化［7］。也有研究者發現將患者的免疫抑制藥物進行替換能有效地穩定或改善患者移植腎功能［8］。我們的回顧性分析顯示了類似的結果，將環孢素A或他克莫司大幅度減量或停止，而代以適當的增加其他免疫抑制劑可利于延緩患者腎功能的惡化。

［1］Seron D.Early diagnosis of chronic allograft nephropathy by means of protocol biopsies［J］.Transplant Proc，2004，36(3):763-764.

［2］辛華雯，何艷.神經鈣蛋白阻滯藥的腎毒性研究進展［J］.中國藥師，2010，13(9):1337-1340.

［3］Morard I，Dumortier J，Spahr I，et al.Conversion to sirolimusbased immunosuppression in maintenance liver transplantation patients［J］.Liver transpl，2007，13(5):658-664.

［4］倪曉潔，鄭少玲，楊亦榮，等.3種免疫抑制劑替換方案治療腎移植術后“爬行肌酐”的療效觀察［J］.中國中西醫結合腎病雜志，2008，9(11):974-977.

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［6］Ekberg H，Tedesco-Silva H，Demirbas A，et al.Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation ［J］.N Engl J Med，2007，35(25):2562-2575.

［7］Ekberg H，Grinyo J，Nashan B，et al.Cyclosporine sparing with mycophenolate mofetil，daclizumab and corticosteroids in renal allograft recipients:the CAESAR Study ［J］.Am J Transplant，2007，7(3):560-570.

［8］de Fijter J，Mourer J，den Hartigh J，et al.Concentration controlled systemic exposure provides improved safety after CNI or MMF withdrawal［J］.Am J Transplant，2007，7(Suppl2):238-242.