粉塵螨滴劑治療粉塵螨致敏過敏性鼻炎和哮喘的療效及其作用機(jī)制

朱雙桂，陳 強(qiáng)，劉建梅，章高平，李 嵐，柯江維，朱曉華

(江西省兒童醫(yī)院，南昌330006)

過敏性鼻炎和支氣管哮喘(哮喘)是常見的兒童呼吸道過敏性疾病，兩者存在密切關(guān)系，常發(fā)生于同一患兒。粉塵螨是兒童呼吸道過敏性疾病最常見的致病因素及誘因。為探討舌下特異性免疫療法(SLIT)治療過敏性鼻炎和哮喘的臨床療效及其作用機(jī)制，我們進(jìn)行了相關(guān)研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年8月～2010年6月在我院呼吸科門診行脫敏治療的過敏性鼻炎和哮喘患兒30例(觀察組)，男19例、女11例，年齡4～14歲、平均 7.73 歲，病程 1 ～3 a、平均1.7 a;其中過敏性鼻炎4例，哮喘12例，過敏性鼻炎并哮喘14例?；純夯蚍蟽和\斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，為輕度非急性發(fā)作期，伴或不伴過敏性鼻炎;或符合過敏性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］;變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)粉塵螨抗原陽(yáng)性，其他過敏原陰性或陽(yáng)性;過去未用過塵螨提取液治療。排除免疫缺陷疾病、腫瘤及一直服用β受體阻滯劑者;采血前7 d未用過抗過敏藥物，均為規(guī)則使用吸入或鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇治療1個(gè)月以上效果欠佳者。另選25例健康兒童作為正常對(duì)照組，其性別、年齡與觀察組有可比性;均無家族及個(gè)人過敏性疾病史，近1個(gè)月無上呼吸道感染。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組于洗漱后、早飯前將粉塵螨滴劑(暢迪，浙江我武生物科技公司生產(chǎn))滴于舌下，含1～3 min后吞咽，1次/d;不能自己服藥的患兒由家長(zhǎng)將藥物滴在其舌下，監(jiān)督其含服1～3 min后咽下。遞增期治療3周，1次/d;第1、2、3周分別用暢迪1、2、3號(hào)(其粉塵螨變應(yīng)原活性蛋白濃度分別為1、10、100 mg/L)，其每周7 d的劑量依次為1、2、3、4、6、8、10 滴。第4 周進(jìn)入劑量維持期，使用暢迪4號(hào)(粉塵螨變應(yīng)原活性蛋白濃度為333 mg/L)，1次/d，每次3滴，維持治療24周以上。治療期間可使用其他對(duì)癥治療藥物。

1.2.2 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以癥狀評(píng)分判定臨床療效［2］，以治療前后鼻炎和哮喘癥狀記分總和計(jì)算癥狀改善百分率。癥狀改善百分率=治療前總分－治療后總分/治療前總分×100%。癥狀改善率≥66%為顯效，65% ～26%為有效，≤25%為無效。

1.2.3 檢測(cè)方法 ①皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn):采用丹麥愛爾開—阿貝優(yōu)公司產(chǎn)變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺液，按常規(guī)操作，15 min后觀察結(jié)果;陽(yáng)性對(duì)照為磷酸組胺，陰性對(duì)照為生理鹽水。以變應(yīng)原風(fēng)團(tuán)直徑/組胺直徑或皮膚指數(shù)(SI)判斷點(diǎn)刺結(jié)果:風(fēng)團(tuán)大小與陰性對(duì)照相同或SI=0為(－);0＜SI＜0.5為(+);0.5≤SI＜1.0為(++);1.0≤SI＜2.0 為(+++);SI≥2.0為(++++)。②血清IL-17、IL-10檢測(cè):采用雙抗體夾心ELISA法、上海西唐生物科技公司產(chǎn)試劑盒，檢測(cè)IL-17、IL-10。③血清粉塵螨SIgE、SIgG4檢測(cè):采用雙抗體夾心ELISA法、上海鑫樂生物科技公司產(chǎn)粉塵螨 SIgE、SIgG4試劑盒，檢測(cè) SIgE、SIgG4。④其他檢測(cè):采用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)外周血嗜酸性粒細(xì)胞(Eos)計(jì)數(shù);法國(guó)SDR公司產(chǎn)SDR肺功能儀測(cè)定肺功能。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，相關(guān)樣本不同時(shí)間正態(tài)分布的資料比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布資料組內(nèi)比較用Wilcoxon檢驗(yàn)。計(jì)量資料間的相關(guān)性用Pearson直線相關(guān)分析，與等級(jí)資料間的相關(guān)性用Spearman's相關(guān)分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清 IL-17、IL-10、SIgE、SIgG4比較 見表1。

表1 兩組血清 IL-17、IL-10、SIgE、SIgG4比較(±s)

表1 兩組血清 IL-17、IL-10、SIgE、SIgG4比較(±s)

注:與對(duì)照組及同組治療前比較，*P ＜0.01;與對(duì)照組比較，#P ＜0.05，##P ＜0.01

組別 n IL-17(pg/ml) IL-10(pg/ml) SIgE(μg/L) SIgG4(μg/L)觀察組30治療前 352.70 ±239.38## 65.00 ±44.85## 527.11 ±555.07## 108.61 ± 73.41#治療后 219.06 ±174.22* 116.42 ±96.93* 450.09 ±436.59 191.83 ±112.39*對(duì)照組 25 84.74 ± 63.90 185.02 ±82.56 140.32 ± 70.86 65.88 ± 43.04

2.2 觀察組治療前后外周血Eos計(jì)數(shù)及肺功能變化 觀察組治療前Eos計(jì)數(shù)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分率(FEV1%)、氣道阻力分別為(0.88±0.37)× 109/L、(87.16 ± 9.93)%、(119.43 ±35.22)%;治療后分別為(0.60 ± 0.25)× 109/L、(94.95 ±12.70)%、(85.14 ±25.51)%。治療前后外周血Eos計(jì)數(shù)及肺功能指標(biāo)比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.01 或 ＜0.05)。

2.3 臨床療效 療程結(jié)束后，觀察組顯效13例，有效15例，無效2例，有效率93.3%。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間發(fā)生不良反應(yīng)3例，均為初始服藥后口唇搔癢，未經(jīng)特殊處理均自行緩解。

2.5 相關(guān)性分析 治療前后，觀察組血清IL-10與SIgG4均呈明顯正相關(guān)(r分別為 0.654、0.363，P ＜0.01或＜0.05)，與癥狀總評(píng)分均呈明顯負(fù)相關(guān)(r分別為 －0.794、－0.529，P 均 ＜0.01)。

3 討論

在歐洲，越來越多的過敏性鼻炎和哮喘患者采用SLIT，包括舌下含服滴劑和片劑，且取得較好臨床療效［3］。本研究顯示，暢迪治療24周后觀察組有效率達(dá) 93.3%，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道類似［3，4］;且患兒治療后肺功能及外周血Eos計(jì)數(shù)明顯改善。肺功能測(cè)定是監(jiān)測(cè)哮喘伴或不伴過敏性鼻炎患兒病情變化，評(píng)價(jià)其特異性免疫治療療效的客觀且重要指標(biāo)之一。Bahceciler等［5］研究表明，長(zhǎng)期特異性免疫治療能持續(xù)改善氣道高反應(yīng)性，使肺功能達(dá)到正常水平。本文觀察組治療后FEV1%明顯升高，氣道阻力、外周血Eos計(jì)數(shù)明顯下降，與國(guó)外報(bào)道一致［5］;其不良反應(yīng)表現(xiàn)為初始服藥后口唇搔癢，不需治療均自行緩解。

目前，很多研究認(rèn)為SLIT對(duì)過敏性鼻炎和哮喘有效，但其作為治療過敏癥的方法仍存在爭(zhēng)議，對(duì)其治療過敏性鼻炎和哮喘的免疫學(xué)改變及作用機(jī)制仍不十分清楚。許多研究證實(shí)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(產(chǎn)生IL-10為主)和Th17細(xì)胞(產(chǎn)生IL-17為主)可能參與過敏性鼻炎和(或)哮喘的發(fā)病過程。IL-17作為前炎癥細(xì)胞因子，參與過敏性鼻炎及哮喘的發(fā)病過程［6］，IL-10在誘導(dǎo)及維持特異性 T細(xì)胞耐受過程中起關(guān)鍵作用。有研究認(rèn)為，特異性免疫治療是通過誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-10的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞而抑制過敏反應(yīng)［7］。本文觀察組治療前血清IL-17明顯高于對(duì)照組，IL-10明顯低于對(duì)照組;提示過敏性鼻炎和哮喘的發(fā)病與二者有一定相關(guān)性，低水平IL-10可能為過敏性鼻炎和哮喘發(fā)生的重要因素之一。

在過敏性疾病中，過敏原SIgE抗體是機(jī)體對(duì)過敏原免疫反應(yīng)的重要標(biāo)志;SIgG4抗體通過免疫治療后產(chǎn)生，其可阻斷過敏原誘導(dǎo)的SIgE及通過抗原遞呈細(xì)胞抑制過敏原IgE抗體復(fù)合物，從而抑制過敏原特異性T細(xì)胞反應(yīng)［8］。因此，SIgE和SIgG4抗體反映機(jī)體對(duì)過敏原的敏感狀態(tài)。本文觀察組治療后血清IL-17明顯下降，IL-10、SIgG4明顯升高，說明SLIT在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能方面起重要作用;其機(jī)制可能是通過抑制Th17細(xì)胞分化、相關(guān)促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)、Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生、Treg活性增強(qiáng)，調(diào)節(jié)體內(nèi)Th1、Th2、Th17及Treg細(xì)胞間平衡，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，誘導(dǎo)免疫耐受;同時(shí)證實(shí)SIgG4在兒童呼吸道變應(yīng)性疾病中起保護(hù)性抗體作用。

IgG4亦稱“封閉抗體”，是評(píng)估SLIT臨床療效的重要指標(biāo);癥狀總評(píng)分反映鼻炎和哮喘癥狀的改善程度。本文觀察組治療前后血清IL-10與SIgG4均呈正相關(guān)，與癥狀總評(píng)分均呈負(fù)相關(guān);提示IL-10可能成為評(píng)估SLIT臨床療效的重要免疫學(xué)標(biāo)記物，并再次佐證了SIgG4阻斷抗體的作用。此外，在過敏原特異性免疫治療中，IL-10可強(qiáng)有力地抑制SIgE、SIgE產(chǎn)生，增加IgG4產(chǎn)生，調(diào)節(jié)特異性抗體同型轉(zhuǎn)換，使SIgE反應(yīng)轉(zhuǎn)向SIgG4為主導(dǎo)型，從而恢復(fù)機(jī)體的正常免疫過程。

總之，本研究顯示過敏性鼻炎和哮喘患兒經(jīng)暢迪治療后，其血清 IL-10、SIgG4升高，IL-17、SIgE降低，有效率達(dá)93.3%。因患兒免疫治療時(shí)間較短，故對(duì)免疫治療過敏性鼻炎和哮喘的長(zhǎng)期療效及其作用機(jī)制有待深入研究。

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