萬通炎康分散片的研制

諸佳珍， 王斌艷， 陳蘋蘋， 馮 健， 魏穎慧， 李范珠

(浙江中醫藥大學藥學院，浙江杭州 310053)

萬通炎康分散片的研制

諸佳珍， 王斌艷， 陳蘋蘋， 馮 健， 魏穎慧， 李范珠*

(浙江中醫藥大學藥學院，浙江杭州 310053)

目的 研制萬通炎康分散片。方法 以崩解時限為考察指標，采用正交設計法優化萬通炎康分散片的處方與制備工藝。結果 以5%微晶纖維素(MCC)、1%交聯羧甲基纖維素鈉(cCMC-Na)以及5%交聯聚維酮(PVPP)為混合崩解劑;1%低取代羥丙基纖維素(L-HPC)為溶脹劑;37.75%硫酸鈣為填充劑;0.25%硬脂酸鎂為潤滑劑，制得的分散片在3 min內完全崩解，符合分散片要求。結論 確立了萬通炎康分散片的最佳處方及制備工藝，為其進一步二次開發奠定了基礎。

萬通炎康分散片;制備工藝;崩解時限;溶出度;質量評價

萬通炎康片收載于2010年版《中國藥典》一部，由腫節風Sarcandrae glabra(Thunb.)Nakai和苦玄參Picria felterrae lour兩味中藥組成，具有疏風清熱、解毒消腫之功效［1-2］。臨床上常用于咽喉腫痛、咽喉炎、扁桃體炎、牙齦炎等病癥的治療，尤其對急性炎癥療效顯著［3-4］。臨床常見劑型以片劑為主，但片劑存在崩解緩慢、分散不均勻、溶出吸收緩慢等不足。而分散片集中了片劑、顆粒劑和混懸劑的優點，具有崩解迅速、溶出均勻、服用方便等特點，可口服、咀嚼、含服或加水分散后服用，尤其適用于老、幼及吞服困難患者服用，有效提高患者的順應性［5-7］。因此，本實驗將萬通炎康片研制成分散片，并對其進行質量評價研究，為其進一步二次開發奠定了基礎。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 DP30A型單沖壓片機(北京國藥龍立科技有限公司);78X-2型片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器廠);ZRS-4型智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠);Agilent 1200高效液相色譜儀(美國Agilent公司);CP225D型電子天平(德國Sartorius公司)。

1.2 試藥 異嗪皮啶對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號:090428);萬通炎康片(廣西萬通制藥有限公司，批號:090325);萬通炎康浸膏(自制);微晶纖維素(Microcrystalline cellulose，MCC，美國 FMC 公司，批號:P109820281);交聯羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium，cCMC-Na，美國 FMC公司，批號:TN08819498);低取代羥丙基纖維素(Low hydroxypropyl cellulose，L-HPC，美國 AQUALON 公司，批號:89067);交聯聚維酮(Polyplasdone，PVPP，美國 ISP公司，批號:03800211035);淀粉(Starch，上海泗聯化工廠有限公司);蔗糖(Saccharobiose，上海泗聯化工廠有限公司);硫酸鈣(CaSO4，上海泗聯化工廠有限公司)和硬脂酸鎂(Magnesium stearate，溫州市化學用料廠);其余試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 制備 稱取相對密度為1.14(70℃)的萬通炎康浸膏60 g，加入適量過100目篩的填充劑CaSO4，崩解劑MCC、cCMC-Na及溶脹劑L-HPC等輔料混合均勻，用95%乙醇作為潤濕劑制軟材，14目不銹鋼篩網制粒，60℃減壓干燥30 min，再與崩解劑PVPP混勻，整粒，加入潤滑劑硬脂酸鎂適量，混勻，壓片，即得。每片萬通炎康分散片含有0.325 mg異嗪皮啶。

2.2 輔料篩選 以崩解時限為評價指標，采用單因素法考察填充劑、潤濕劑、崩解劑和潤滑劑的種類和用量。

2.2.1 填充劑的篩選 分別選用蔗糖、淀粉和硫酸鈣作為填充劑，以PVPP為崩解劑，95%乙醇為潤濕劑，依照2.1項下方法制備分散片，以崩解時限為考察指標。結果表明，選用硫酸鈣作為填充劑時，分散片的崩解時限最短。見表1。

表1 填充劑的篩選結果

2.2.2 潤濕劑的篩選 分別選用濃度為95%、75%和50%的乙醇作為潤濕劑，以硫酸鈣為填充劑，PVPP為崩解劑，依照2.1項下方法制備分散片，以崩解時限為考察指標。結果表明，選用95%乙醇作為潤濕劑，制得軟材軟硬度適宜，片劑片形圓整、外觀整潔、色澤均勻，且在3 min內完全崩解。

2.2.3 崩解劑的篩選 分別選用 PVPP、cCMS-Na和 MCC作為崩解劑，以硫酸鈣為填充劑，95%乙醇為潤濕劑，依照2.1項下方法制備分散片，以崩解時限為考察指標。結果表明，選用PVPP、cCMC-Na和MCC作為混合崩解劑，分散片的崩解效果最佳，見表2。

表2 崩解劑的篩選結果

2.2.4 潤滑劑的篩選 分別選用滑石粉、硬脂酸鎂作為潤滑劑，以硫酸鈣為填充劑，95%乙醇為潤濕劑，以PVPP、cCMC-Na和MCC作為混合崩解劑，依照2.1項下方法制備分散片，以崩解時限為考察指標。結果表明，兩種分散片的崩解時限相近，無明顯差異。但由于潤滑劑用量較少，而滑石粉顆粒細、密度大不易混勻，所以造成同批間片劑的崩解時限差異較大(見表3)。綜合考慮，選用硬脂酸鎂作為潤滑劑并考察其用量。結果表明，選用0.25%的硬脂酸鎂作為潤滑劑，崩解時限最短，見表4。

表3 潤滑劑的篩選結果

表4 硬脂酸鎂的篩選結果

2.3 處方優化 在單因素考察的基礎上，以崩解時限為考察指標，采用L9(34)正交設計法，對處方中MCC、L-HPC、cCMC-Na和PVPP的用量進行篩選。結果見表5～表7。

表5 因素水平

由表6極差分析結果可知，影響分散片崩解時限最主要的因素為PVPP用量，其余依次為MCC用量，cCMC-Na用量和L-HPC用量;由表7方差分析結果可知，PVPP和MCC用量對崩解時限具有顯著影響(P＜0.05)，cCMC-Na和L-HPC對其則無顯著影響(P＞0.05)。綜合考慮，萬通炎康分散片最佳處方應為A1B2C1D2，即以5%MCC、1%cCMC-Na和5%PVPP為混合崩解劑，1%L-HPC為溶脹劑，37.75%硫酸鈣為填充劑和0.25%硬脂酸鎂為潤滑劑。

表6 正交試驗結果

表7 方差分析結果

3 質量評價

為考察實驗的重現性，按優化處方制得3批萬通炎康分散片(批號分別為 100122，100126，100130)，對其質量進行評價研究。

3.1 性狀 本品為棕褐色，片形圓整、外觀整潔、色澤均勻。

3.2 重量差異的測定 取3批樣品各20片，精密稱定總質量，求得平均片質量后，再分別精密稱定每片的質量，每片質量與平均片質量相比較得出重量差異。結果表明，3批樣品的質量差異均小于5%。

3.3 崩解時限的測定 取3批樣品各6片，分別置于崩解儀的吊籃中，浸入盛有(37±1)℃的蒸餾水的1 000 mL燒杯中。結果表明，3 批樣品的崩解時限分別為 1.80、1.87、1.85 min，均在2 min內完全崩解。

3.4 分散均勻性的測定 取3批樣品各2片，置于(20±1)℃的100 mL蒸餾水中，充分攪拌分散均勻后3 min內顆粒能全部通過2號篩。

3.5 溶出度測定

3.5.1 色譜條件 色譜柱:Extend-C18(4.6 mm×250 mm，5 μm);流動相:乙腈-0.1%磷酸溶液(20∶80);檢測波長:344 nm;柱溫:25 ℃;體積流量:1.0 mL/min;進樣量:20 μL。

3.5.2 標準曲線制備［8］精密稱取干燥至恒質量的異嗪皮啶對照品適量，用甲醇溶液溶解并配成質量濃度為640 μg/mL 的對照液，精密量取對照液 1.0、2.0、4.0、6.0、8.0 mL 置于10 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得不同質量濃度的異嗪皮啶對照品溶液。分別精密吸取上述對照品溶液20 μL，依次進樣。以峰面積(Y)對質量濃度(X)作線性回歸，得標準曲線方程為Y=6 188.5X－51.937，r=0.999 9(n=5)，在64～512 μg/mL之間呈現良好的線性關系。

3.5.3 溶出度測定 分別取萬通炎康分散片與普通片各6片，按照2010年版《中國藥典》二部溶出度測定第一法，以0.1 mol/L鹽酸溶液900 mL為溶出介質，轉速為75 r/min，溫度為(37 ± 0.5)℃，分別于 3、5、15、30、45 min 取樣 2.0 mL，0.45 μm濾膜過濾，同時補充同溫等體積的溶出介質，在344 nm處測定峰面積，代入標準曲線方程計算各取樣時間的累積溶出百分率。結果表明，萬通炎康分散片體外溶出行為優于普通片，在15 min內溶出量已超過95%，30 min時溶出較為完全。而普通片15 min內溶出度低于65%，45 min以內仍未達到90%(見圖1)。

圖1 萬通炎康分散片與普通片的溶出曲線

4 討論

預實驗曾試用萬通炎康干浸膏粉與輔料混勻后制軟材，發現所得軟材黏性差，顆粒不圓整，壓制的片劑有嚴重的裂片現象。本實驗采用萬通炎康濕浸膏代替干浸膏粉，制得的軟材黏性適宜，壓制的片劑片形圓整、外觀整潔、色澤均勻。

本實驗在篩選填充劑時分別考察了淀粉、蔗糖以及硫酸鈣對分散片崩解效果的影響。結果表明，淀粉與蔗糖分別作為填充劑時壓縮成型雖好，但崩解時限較長。這可能因為萬通炎康浸膏黏性較大，吸濕性強，因此加入淀粉和蔗糖后壓制的分散片均較難崩解。而硫酸鈣有無水物、半水物和二水物3種形態，作為片劑輔料，國內一般采用二水物。半水物遇水后易硬結，不宜做片劑的輔料，無水物亦很少用。本實驗所用的硫酸鈣是屬于二水物形態，由于結晶水緊密結合在分子中，即使在80℃時也不易釋放出，同時也不易再吸收外界的水，故其具有稀釋及降低浸膏的黏度，降低片劑的引濕性的作用［9］，所以選用硫酸鈣作為填充劑制得的分散片外觀光潔，崩解時限短。

崩解劑是影響分散片崩解、分散性能的關鍵因素。分散片選用的崩解劑通常是溶脹度＞5 mL/g的優質溶脹性輔料，其兼具崩解和助懸的雙重作用，吸水膨脹使片劑崩解的同時，成為均勻的水混懸液［10］。PVPP由于毛細管活性高，水合作用強和比表面積較大，可迅速將水吸入片劑中，當內部溶脹力超過藥片的強度時就會迅速崩解［11-12］。cCMC-Na具有纖維狀結構，其吸水膨脹性和崩解性能極強，即使在其含量很低時，也可發生毛細管作用，促使片劑崩解［13］。MCC具有海綿狀多孔管結構，遇水后，水分子易進入片劑內部，破壞微晶之間的氫鍵，使藥片瞬間崩解。L-HPC是一種較新型的輔料，具有很大的表面積和孔隙率，遇水溶脹而不溶解，且其有毛糙表面結構，可增強藥粉和顆粒間的鑲嵌作用，提高片劑黏度和光潔度，即兼具有黏合和崩解雙重作用［14］。崩解劑的篩選結果表明，多種崩解劑聯合應用不僅能夠節省實驗成本，還能提高分散片的崩解效果，因此本實驗采用混合崩解劑。此外，崩解劑用量對分散片崩解也具有顯著影響。預實驗發現，崩解劑的用量過大反而會延長分散片的崩解時間，這可能是由于水分的快速滲透，片劑內部的空氣不能及時逸出，反而阻止了水分的再次浸入，導致片劑內部的崩解劑作用不能迅速發揮作用［15-16］。因此在正交設計實驗中，在1% ～10%范圍內優選PVPP的用量，在1% ～5%范圍內優選cCMC-Na的用量，以期達到最優的崩解效果。實驗結果表明，采用5%MCC、1%cCMC-Na和5%PVPP為混合崩解劑，1%L-HPC為溶脹劑，制得的分散片片形圓整、外觀整潔、色澤均勻、崩解迅速，能夠達到分散片預期目的。

萬通炎康分散片和普通片的溶出度實驗表明，分散片在15 min時溶出百分率已超過95%，其體外溶出行為明顯優于普通片，說明了分散片能加速藥物的溶出，達到快速釋藥的目的。同時，本處方制備工藝簡單，采用普通片劑生產設備生產即可達到要求，適合進一步二次開發。

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R944.4

B

1001-1528(2011)08-1439-04

2010-10-21

浙江省自然科學基金(杰出青年團隊項目)(R207722);浙江省大學生科技成果推廣項目(2010R410038)

諸佳珍(1987—)，女，在讀碩士生，研究方向:藥物新劑型與新技術。Tel:(0571)86613726，E-mail:zjz5183345@yahoo.com.cn

*通信作者:李范珠，男，教授，博士生導師。Tel:(0571)86633030，E-mail:lifanzhu@zjtcm.net