TB/HIV雙重感染患者抗結核治療藥物不良反應分析

周林 陳磊 賴鈺基 王倪 劉二勇 何金戈 劉飛鷹 王巧智

(1.中國疾控中心結核病預防控制中心 北京 102206;2.四川省疾控中心結核病預防控制所 成都 510000;3.廣西壯族自治區疾控中心結防科 南寧 450000;4.湖南省結核病防治所 長沙 430000)

TB/HIV雙重感染患者抗結核治療藥物不良反應分析

周林1陳磊1賴鈺基1王倪1劉二勇1何金戈2劉飛鷹3王巧智4

(1.中國疾控中心結核病預防控制中心 北京 102206;2.四川省疾控中心結核病預防控制所 成都 510000;3.廣西壯族自治區疾控中心結防科 南寧 450000;4.湖南省結核病防治所 長沙 430000)

目的了解TB/HIV雙重感染患者抗結核治療過程中不良反應發生頻度及相關影響因素>。方法以2007—2008年3個省共6個縣,新發現TB/HIV雙重感染患者為觀察對象,觀察這些患者抗結核治療期間不良反應發生情況>。結果共觀察332例患者,不良反應總體發生率81.6%,其中胃腸道44.2%,肝臟13.3%,皮膚過敏反應11.4%,血液系統 24.4%,神經系統18.7%,骨關節3.6%,腎、視力、耳等其他反應4.2%,68.1%不良反應發生在服用抗結核藥品后30 d以內,66.8%持續時間在15 d以上,病死患者87.9%死于抗結核治療強化期。涂陽肺結核患者、低體質量患者、靜脈吸毒患者、抗病毒治療時間較晚患者重度不良反應發生率較高>。結論TB/HIV雙重感染患者抗結核治療不良反應發生率較單純結核高,不良反應持續時間更長,應重視雙重感染患者抗結核治療期間不良反應監測,尤其是抗結核治療強化期,涂陽肺結核、低體質量、靜脈吸毒、抗病毒治療時間較晚患者是重點對象。

結核,肺/藥物療法;HIV感染;重疊感染;抗結核藥

結核是HIV/AIDS患者最常見機會感染,抗結核藥品不良反應是影響 TB/HIV雙重感染患者抗結核治療療效的主要原因。為了解 TB/HIV雙重感染患者抗結核治療過程中不良反應發生頻度、不良反應主要類型、抗結核治療預后及相關影響因素。2007—2008年對廣西、四川、湖南3省共6個縣診斷的TB/HIV雙重感染患者抗結核治療過程中不良反應發生及處理情況進行了觀察。

1 資料和方法

1.1 病例入選標準 已開始抗病毒治療AIDS患者中新發現結核病患者,未開始抗病毒治療HIV/AIDS患者中新發現結核病患者,同時確診結核合并AIDS新患者。抗結核治療方案：肺結核2HRZE/4HR,肺外結核 2HRZE/10HRE;抗病毒治療方案：拉米夫定+司他夫定+依非韋侖。

1.2 觀察內容

1.2.1 收集資料 性別、年齡、體質量、合并癥、HIV感染途徑、抗結核及抗病毒治療時間等一般資料。不良反應表現、出現及持續時間、結核病治療轉歸等。

1.2.2 治療前檢測 肝功能、腎功能、血及尿常規、血CD4T淋巴細胞水平;抗結核治療期間：1、2、6個月檢測肝功能、腎功能、血及尿常規。肺結核痰隨訪檢測時間及內容按規劃要求。

1.3 藥品不良反應嚴重度分類 將抗結核藥品不良反應分為輕、中、重度3類[1]：(1)輕度,即病人可耐受,不影響治療進程,不需要特別處理,對病人康復無影響;(2)中度,需要對癥處理或需停換藥者;(3)嚴重反應,指以下5條中至少出現一條者：①引起死亡;②致癌、致畸、致出生缺陷;③對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘;④對器官功能產生永久損傷;⑤導致住院或住院時間延長。

1.4 分析方法 使用SPSS軟件,采用Ridit分析方法分析患者體質量、CD4T淋巴細胞水平、抗病毒治療時間,HIV感染途徑、結核病類型等因素對不良反應發生情況的影響。

2 結果

共觀察332例患者,男性279例,女性53例。2例兒童患者年齡2～4歲。330例成年患者年齡22～76歲,平均年齡39歲,22～59歲年齡組占95.2%(314/330)。初治涂陽肺結核 86例(25.9%),涂陰肺結核176例(53%),單純肺外結核70例(21.1%)。其中肺結核合并肺外結核31例(31/262,11.8%)。HIV感染途徑：性傳播210例(63.3%),靜脈吸毒傳播118例(35.5%),其他途徑4例(1.2%)。

2.1 抗結核治療不良反應發生及治療轉歸 不良反應總體發生率81.6%(271/332),其中胃腸道反應44.3%(147/332),肝臟13.3%(44/332),皮膚過敏反應 11.4%(38/332),血液系統 24.4%(81/332),神經系統18.7%(62/332),骨關節3.6%(12/332),腎、視力、耳等其他反應4.2%(14/332),68.1%不良反應發生在服用抗結核藥品后30 d以內,66.8%持續時間在15d以上。血液和神經系統不良反應持續時間在 15 d以上分別為92.6%及80.6%(表 1)。不良反應轉歸：死亡 12.2%(33/271),中斷治療18.5%(50/271),修改治療方案15.5%(42/271),停藥后恢復原方案治療22.1%(60/271),原方案持續治療31.7%(86/271)。病死患者87.9%(29/33)死于抗結核治療強化期。

患者抗結核治療轉歸：初治涂陽肺結核治愈率52.3%(45/86)、完成治療率 14.0%(12/86),涂陰及肺外結核完成治療率76.8%(189/246),中斷治療率16.0%(53/332)(3例因其他原因中斷治療),病死率9.9%(33/332)。

2.2 抗結核治療不良反應發生情況相關影響因素分析

2.2.1 患者體質量對抗結核治療不良反應發生影響 患者體質量：330例成人雙重感染患者,按31～40 kg、41～49 kg、50～83 kg分組,共分為3組(2例兒童患者體質量9～10 kg,發生2人次中度不良反應,治愈)。31～40 kg組重度不良反應發生率高于其他組(表2),但差異無統計學意義。

2.2.2 患者CD4T淋巴細胞水平對抗結核治療不良反應發生影響 患者CD4T淋巴細胞水平：按CD4T細胞 ＜50/mm3、50～200/mm3、200～350/mm3、＞350/mm3分組,共分為 4組(表3)。CD4T細胞＞350/mm3組重度不良反應發生率最高,但差異無統計學意義(P＞0.081)。其中CD4細胞＞350/mm3組25/35例(71.4%),200～350/mm33/23例(13.0%)未接受抗病毒治療。

表1 各系統不良反應發生及持續時間

表2 不同體質量分布患者抗結核治療不良反應發生情況

表3 不同CD4T淋巴細胞水平患者抗結核治不良反應發生情況

表4 不同抗病毒治療時間患者抗結核治療不良反應發生情況

2.2.3 患者接受抗病毒治療時間對抗結核治療不良反應發生影響 患者接受抗病毒治療時間：按未接受抗病毒治療、抗結核治療2月后開始抗病毒治療、抗結核治療2周后開始抗病毒治療、抗結核治療同時(或抗結核治療之前)開始抗病毒治療共分4組(表4)。未接受抗病毒治療組重度不良反應發生率最高,但結果差異無統計學意義。

2.2.4 HIV感染途徑對抗結核治療不良反應發生影響 HIV感染途徑：按靜脈吸毒感染、性傳播分組(其他途徑感染4例：3人次發生中度不良反應,中斷治療1例),共分為2組(表5)。靜脈吸毒組重度不良反應發生率高于性傳播組,差異有統計學意義(P＜0.05)。

表5 不同HIV感染途徑患者抗結核治療不良反應發生情況

表6 不同結核類型抗結核治療不良反應發生情況

表7 不同結核類型抗結核治療不良反應發生情況

2.2.5 結核病類型對抗結核治療不良反應發生影響 結核病類型：按涂陽肺結核、涂陰肺結核、肺外結核分組,共3組(表6)。涂陽肺結核組重度不良反應發生率最高,但3組差異無統計學意義。涂陽肺結核組12/86例(14.0%),涂陰肺結核組19/176例(10.8%)合并肺外結核,按單純肺結核、肺結核合并肺外結核、單純肺外結核分組,共分3組(表7)。肺結核合并肺外結核組重度不良反應發生率最高,但3組差異無統計學意義。

3 討論

TB/HIV雙重感染患者抗結核治療治愈率低,病死率較高是雙重感染防治工作面臨的一個主要困難[2],抗結核治療不良反應是導致這一現象的主要因素。文獻報道單純結核病抗結核治療不良反應發生率10%～60%,各系統不良反應發生率由高到低順序為肝,消化道,過敏性皮疹,關節疼痛,白細胞減少[3-4]。夏愔愔等[5]分析1996—2005年文獻報道的83 636例結核病患者抗結核治療不良反應發生率,總發生率為12.62%。肝損害11.9%,神經及精神系統4.48%,血液系統 3.14%,皮膚 2.3%,變態反應 1.59%,腎損害 1.55%,其他不良反應4.08%。

本文332例TB/HIV雙重感染患者抗結核治療不良反應總體發生率81.6%,各系統不良反應發生率由高到低順序為胃腸道,血液系統、神經系統、肝臟,皮膚過敏反應,骨關節,腎、視力、耳等其他反應,各系統不良反應發生率均明顯高于單純結核病患者抗結核治療。68.1%不良反應發生在服用抗結核藥品后30 d以內,66.8%持續時間在15 d以上,病死患者87.9%死于抗結核治療強化期。不良反應發生時間與單純結核病抗結核治療相似,持續時間較單純結核病抗結核治療長[5-6],血液和神經系統不良反應更明顯。提示應重視TB/HIV雙重感染患者抗結核治療不良反應監測,尤其是在抗結核治療強化期。

早期發現、及時處理是預防和降低不良反應損害的主要手段,但許多因素制約TB/HIV雙重感染患者抗結核治療不良反應的發現與處理：國家結核病/艾滋病防治規劃,提供了免費抗結核/抗病毒藥品治療,但大多數地區藥品不良反應的檢測與處理并不免費,基層結核病防治/艾滋病防治機構受條件限制,很多防治機構不能開展不良反應檢測,抗結核治療期間多數防治機構不對患者進行不良反應檢測。本文觀察病例不良反應發生率高于文獻報道的單純肺結核抗結核治療不良反應發生率,主要原因是合并HIV/AIDS,患者機體狀況差及合并治療多所致,但因研究需要,增加不良反應檢測頻度,也部分提高了不良反應診斷率。

目前,不良反應的判斷尚缺乏統一的標準,許多不良反應僅憑癥狀很難鑒別。基層防治人員因工作經驗的欠缺,常不能正確識別不良反應。肝功受損與藥物的胃腸道反應有相似的臨床表現,如不進行實驗室檢測,很容易將肝功受損誤診為藥物胃腸道反應,但這2種不良反應的臨床處理原則卻有本質的區別。本文患者肝損害不良反應13.3%,略高于單純結核病抗結核治療,但胃腸道反應高達44.2%,由于多數胃腸道反應患者在出現癥狀時未及時進行肝功能檢測,不能除外肝損害的可能。

分析發生不良反應影響因素發現,低體質量、吸毒人群,涂陽肺結核及肺結核合并肺外結核患者重度不良反應發生率相對較高,尤其是靜脈吸毒人群,國外學者也報道TB/HIV雙重感染患者,涂陰肺結核病死率低于涂陽肺結核[2],說明機體狀況是影響不良反應發生的一個重要因素。關于艾滋病合并結核病抗病毒治療的時機,我國的治療標準為：CD4T淋巴細胞＜200/mm3先進行強化期抗結核治療2～8周之后開始抗病毒治療;CD4T淋巴細胞200～350/mm3先進行抗結核治療,結核強化期治療結束之后開始抗病毒治療;CD4T淋巴細胞＞350/mm3先進行抗結核治療,在抗結核治療結束時對患者進行抗病毒治療[7]。多項研究發現在CD4較高時啟動抗病毒治療,可改善患者的機體狀況,降低非艾滋病惡性疾病以及肝臟疾病的死亡風險,認為在發展中國家考慮到對TB發生和HIV傳播后果的累加作用,當CD4在200～350/mm3之間啟動抗病毒治療效果更佳[8]。艾滋病合并結核病患者,應用抗結核/抗病毒2種治療者,患者病死率較單純抗結核治療明顯降低[6,9]。分析抗病毒治療時間對抗結核治不良反應發生情況影響發現：雙重感染患者開始抗病毒治療時間越早,重度不良反應發生率越低。由此,我們建議對 TB/HIV雙重感染患者,應結合患者的具體情況,在堅持抗結核治療優先的原則下,及早開始抗病毒治療提高生存質量,進而降低機會性感染的發生率和病死率[10]。

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Study on adverse drug response of anti-TB treatment in patients living with TB/HIV co-infection

Zhou Lin1,Chen Lei1,Lai Y uji1,Wang Ni1,Liu Eryong1,He Jinge2,Liu Feiying3,Wang Qiaozhi4
1.National Center for Tuberculosis Control and Prevention,China CDC,Beijing102206,China;
2.Tuberculosis Control and Prevention Dispensary,Sichuan CDC,Chengdu510000,China;
3.Tuberculosis Control and Prevention Dispensary,Guangxi CDC,Nanning450000,China;
4.Hunan Provincial Tuberculosis Institution,Changsha430000,China

ObjectiveTo understand the frequency and related impact factors of adverse drug response during TB treatment course in people living with TB/HIV co-infection.MethodAdverse drug response of newly discovered TB/HIV patients in 6 counties of 3 provinces was observed>.ResultA total of 332 TB/HIV patients were observed.The overall incidence of adverse response was 81.6%.Of which,44.2%in gastrointestinal tract,13.3%in liver,11.4%of skin allergies,24.4%of the blood system,18.7%of nervous system,3.6%of bones and joints,4.2%of kidneys,vision,ears and other reaction,68.1%of adverse response happened within 30 days of anti-TB treatment,66.8%lasted for more than 15 days,87.9%of patients died of illness happened in intensive periods of anti-TB treatment.Smear-positive tuberculosis,low-weight,intravenous drug abuse,late initiation of antiviral treatment are impact factors of severe adverse drug response.ConclusionPatients living with TB/HIV co-infection has higher incidence and longer duration of adverse drug response than pure TB patients.Therefore,adverse response should be monitored,especially in intensive TB treatment period.Patients with smear positive pulmonary tuberculosis,low weight,intravenous drug abuse,late initiation of anti-viral treatment are the focus population;Anti-viral treatment should be initiated early for patients living with TB/HIV co-infection.

tuberculosis,pulmonary/drug therapy;HIV infections;superinfection;antitubercular agents

Zhou Lin(zhoulin@chinatb.org)

周林(zhoulin@chinatb.org)

2010-04-12)

(本文編輯：范永德)