阿托伐他汀對(duì)急性腦梗死患者血清MMP-9和hs-CRP水平的影響

吳海香 楊清成 張向東 (安陽(yáng)市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 安陽(yáng) 455000)

近年研究認(rèn)為，他汀類(lèi)藥物除有降血脂作用外，還可通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能、抗血栓、抗氧化以及抗炎癥等發(fā)揮神經(jīng)及血管保護(hù)作用，提示其可能具有腦細(xì)胞保護(hù)作用〔1，2〕。在急性腦梗死后腦缺血性損傷過(guò)程中，早期炎癥反應(yīng)中有許多的炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加，并參與腦缺血損傷。除感染性炎癥反應(yīng)之外，作為炎癥標(biāo)志物的血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，被認(rèn)為與腦梗死的進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)系，其濃度隨心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加而升高〔3，4〕。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)因降解細(xì)胞外基質(zhì)中的Ⅳ型膠原和破壞腦血管基底膜的作用，在破壞血腦屏障、形成腦水腫以及腦損傷過(guò)程中發(fā)揮了重要作用〔5～7〕。本研究動(dòng)態(tài)檢測(cè)應(yīng)用阿托伐他汀對(duì)急性腦梗死患者血清MMP-9和hs-CRP的影響，探討其對(duì)急性腦梗死的保護(hù)作用及機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 臨床資料 收集2010年1月至2010年12月入住我科的96例急性腦梗死患者，均為發(fā)病24 h內(nèi)，診斷條件符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn):①?lài)?yán)重心功能不全或肝腎功能的患者;②血液疾病、惡性腫瘤或自身免疫性疾病患者;③手術(shù)、外傷和嚴(yán)重感染者;④近期應(yīng)用免疫抑制劑患者;⑤近期服用他汀類(lèi)藥物或?qū)λ☆?lèi)藥物過(guò)敏的患者。隨機(jī)分為治療組50例和對(duì)照組46例。其中治療組男 32例，女 18例，年齡 58～78歲，平均(64.5±7.6)歲;對(duì)照組男27例，女19例，年齡45～76歲，平均(60.5±6.6)歲。兩組患者年齡、性別、發(fā)病情況、腦梗死部位及面積等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。同時(shí)，選擇30例身體健康無(wú)腦血管病家族史者作為健康組，男17例，女13例，年齡46～79歲，平均(62.5±7.3)歲。

1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療，內(nèi)容包括血壓調(diào)整、抗血小板聚集、防治腦水腫、改善腦循環(huán)及預(yù)防并發(fā)癥等。治療組同時(shí)加用阿托伐他汀(輝瑞公司生產(chǎn))，20 mg/d口服，連續(xù)服用14 d。

1.3 MMP-9和hs-CRP檢測(cè) 兩組在治療前和治療后第14天，清晨空腹取靜脈血5 ml。血清MMP-9和hs-CRP測(cè)定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法，操作步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 治療前和治療后第14天，對(duì)治療組和對(duì)照組進(jìn)行評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)采用歐洲卒中評(píng)分(ESS)及日常生活能力Barthel指數(shù)(BI)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血清MMP-9和hs-CRP比較 在治療前，與健康組〔MMP-9:(59.61±6.92)μg/L;hs-CRP:(2.42±0.85)mg/L〕比較，治療組和對(duì)照組兩組患者血清MMP-9和hs-CRP均明顯升高(P＜0.01);治療組和對(duì)照組兩組間血清MMP-9和hs-CRP比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。在治療后，與對(duì)照組比較，治療組血清MMP-9和hs-CRP顯著降低(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 腦梗死患者治療前后血清MMP-9(μg/L)和hs-CRP(mg/L)的變化(±s)

表1 腦梗死患者治療前后血清MMP-9(μg/L)和hs-CRP(mg/L)的變化(±s)

與對(duì)照組同期比較:1)P＜0.05

指標(biāo) 治療前 治療后對(duì)照組組別 n 46 MMP-9 95.23±6.12 90.14±2.42 hs-CRP 6.55±1.18 5.34±1.25治療組 50 MMP-9 94.43±5.34 75.53±7.261)hs-CRP 6.61±2.08 3.05±1.231)

2.2 腦梗死患者治療前后ESS和BI評(píng)分比較 治療前，治療組和對(duì)照組兩組患者ESS和BI評(píng)分無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。治療后，治療組ESS和BI評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，有顯著性差異(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 腦梗死患者治療前后ESS和BI評(píng)分比較(±s)

表2 腦梗死患者治療前后ESS和BI評(píng)分比較(±s)

與治療前比較:1)P＜0.01;與對(duì)照組比較:2)P＜0.05

指標(biāo) 治療前 治療后對(duì)照組組別 n 46 ESS 54.3±15.4 66.4±15.4 BI 34.5±17.8 53.4±21.3治療組 50 ESS 52.2±16.3 78.3±17.61)2)BI 33.6±18.2 67.5±23.31)2)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿托伐他汀治療后，治療組血清MMP-9和hs-CRP水平明顯低于對(duì)照組，而ESS和BI評(píng)分治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示阿托伐他汀可通過(guò)降低腦梗死患者血清MMP-9和hs-CRP水平，減輕腦缺血造成的損害。

MMPs是鋅依賴(lài)的一類(lèi)蛋白水解酶族，在控制細(xì)胞外基質(zhì)降解和重塑過(guò)程、破壞腦血管完整性中發(fā)揮重要作用。MMP-9是MMPs家族重要成員，在腦梗死的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用〔6，7〕。國(guó)外尸檢資料顯示，腦出血及腦梗死患者死亡6 h內(nèi)，其腦梗死以及梗死周?chē)X組織及出血腦組織MMP-9水平顯著升高。在梗死腦組織，MMP-9來(lái)源于中性粒細(xì)胞滲出及激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，定位于血管周?chē)?在梗死腦組織周?chē)琈MP-9則來(lái)源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，提示MMP-9升高與腦組織炎癥及周?chē)X組織水腫關(guān)系密切。Gidday等〔8〕的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大鼠局部腦缺血6 h后，除外血腦屏障破壞和腦水腫形成，缺血腦組織中MMP-9水平明顯升高。使用MMP-9抑制劑或抗體、MMP-9基因敲除都能減少腦梗死面積，減輕腦水腫程度，減輕神經(jīng)功能缺損程度〔9〕。

腦缺血后炎癥反應(yīng)是一個(gè)涉及多種免疫細(xì)胞、免疫因子以及炎癥介質(zhì)的復(fù)雜過(guò)程，包括IL-6、血栓素和CRP等〔4，5〕。CRP是一種由肝臟合成的炎癥急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，受IL-6刺激產(chǎn)生，在機(jī)體處于炎癥、腫瘤、感染和創(chuàng)傷等情況下明顯增高。免疫組化染色實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CRP沉積形成在早期的粥樣硬化動(dòng)脈壁上，提示CRP通過(guò)補(bǔ)體系統(tǒng)激活和參與泡沫細(xì)胞形成過(guò)程來(lái)推進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化損傷的發(fā)展〔5〕。實(shí)驗(yàn)性腦卒中證實(shí)，局部腦缺血后2 h腦組織出現(xiàn)病理性改變，直接導(dǎo)致炎性介質(zhì)IL-6的釋放，IL-6可以誘導(dǎo)CRP的產(chǎn)生，導(dǎo)致CRP水平升高〔5〕。研究表明，亞急性期hs-CRP水平可以作為首次腦卒中功能障礙的預(yù)后指標(biāo)，且 hs-CRP越高，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，腦梗死預(yù)后越差〔10〕。

阿托伐他汀是新一代的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-COA還原酶使膽固醇合成受限發(fā)揮其藥理作用〔1，2〕，不僅可下調(diào) TC、LDL-C，還可阻滯巨噬細(xì)胞和血小板活性，增強(qiáng)內(nèi)皮型NO合成酶活性，降低hs-CRP水平，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，改善腦供血機(jī)制和患者受損神經(jīng)功能。

綜上所述，腦梗死后患者血清MMP-9和hs-CRP水平增加，且與神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度有關(guān);阿托伐他汀可通過(guò)降低患者血清MMP-9和hs-CRP水平，改善腦供血機(jī)制和患者受損神經(jīng)功能。

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