抗病毒治療對(duì)乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌臨床療效的影響

郭宏華 晁 陽(yáng) 李 巖 王江濱 (吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院消化內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130033)

原發(fā)性肝癌多隱匿發(fā)病，很多患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，一部分患者喪失了外科手術(shù)的機(jī)會(huì)。目前原發(fā)性肝癌的非手術(shù)治療方法包括經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療術(shù)(TACE)、經(jīng)皮消融治療、放射治療、化學(xué)治療、生物治療等，但原發(fā)性肝癌的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率仍較高〔1〕。我國(guó)原發(fā)性肝癌主要是由乙型肝炎發(fā)展所致，抗病毒治療是從病因上治療本病的重要方法。本研究旨在評(píng)價(jià)抗病毒治療對(duì)乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌臨床療效的影響。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象 選擇2005年1月至2009年12月在吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院消化內(nèi)科及介入科住院、按照2001年《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》及《病毒性肝炎防治方案》〔2〕診斷為乙型肝炎相關(guān)性原發(fā)性肝癌且無(wú)手術(shù)治療指征的患者納入本研究。共95例，其中男性80例，女性15例，男女之比為5.33∶1，平均年齡(53.10±10.14)歲。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷原發(fā)性肝癌時(shí)HBV DNA檢測(cè)＜1×103copies/ml〔3～6〕;(2)有手術(shù)治療指征者;(3)既往接受過(guò)抗病毒治療、放療、化療;(4)經(jīng)CT檢查有腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(5)合并其他重要臟器疾病;(6)合并其他肝炎病毒感染，或因酒精性、藥物性、自身免疫性肝病、脂肪肝等所致的癌變。

1.2 方法

1.2.1 分組 根據(jù)病情需要及患者個(gè)人意愿，按治療方案分為四組:①抗病毒聯(lián)合介入治療組22例，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗病毒治療及TACE;②介入治療組26例，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合TACE;③抗病毒治療組23例，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗病毒治療;④常規(guī)治療組24例，應(yīng)用常規(guī)保肝藥物。

1.2.2 治療方案 抗病毒治療方案包括:拉米夫定100 mg，1次/d，口服;恩替卡韋 0.5 mg，1 次/d，口服;替比夫定600 mg，1次/d，口服。抗病毒聯(lián)合介入治療組中14人應(yīng)用拉米夫定，4人應(yīng)用恩替卡韋，4人應(yīng)用替比夫定，療程平均(44±9.62)w;抗病毒治療組中17人應(yīng)用拉米夫定，4人應(yīng)用恩替卡韋，2人應(yīng)用替比夫定，療程平均(43.71±9.47)w。TACE采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，超選擇性將導(dǎo)管插入肝固有動(dòng)脈、肝左動(dòng)脈或肝右動(dòng)脈或腫瘤供血?jiǎng)用}，造影進(jìn)一步定位，經(jīng)造影確定導(dǎo)管位置后注入化療藥物(絲裂霉素10 mg，表阿霉素20 mg)，再注入超液態(tài)碘化油或明膠海綿顆粒栓塞。抗病毒聯(lián)合介入治療組介入次數(shù)為(4.6±1.5)次;介入治療組介入次數(shù)為(5±2.1)次。

1.2.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 所有患者在治療前均常規(guī)檢查肝功、HBV DNA定量、凝血常規(guī)、乙肝三對(duì)、AFP及CA199、腹部彩超或肝臟CT。所有患者均在治療后4、12、24及48 w復(fù)查肝功、HBV DNA定量、乙肝三對(duì)、AFP及CA199、凝血常規(guī)，并計(jì)算Child-Pugh評(píng)分。

1.2.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)肝臟功能:以ALT水平的變化為判定標(biāo)準(zhǔn);(2)HBV DNA不可測(cè)率及HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及轉(zhuǎn)陰率;(3)肝臟儲(chǔ)備能力:以Child-Pugh評(píng)分為判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 抗病毒治療對(duì)乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者ALT水平的影響 抗病毒聯(lián)合介入治療組、介入治療組與抗病毒治療組患者ALT水平隨治療時(shí)間延長(zhǎng)明顯改善，其中抗病毒聯(lián)合介入治療組患者ALT水平在治療24、48 w時(shí)明顯低于治療前(P＜0.05);且較介入治療組、抗病毒治療組及常規(guī)治療組明顯降低(P＜0.05);介入治療組與抗病毒治療組在治療24 w時(shí)較常規(guī)治療組亦明顯下降(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組不同時(shí)點(diǎn)ALT水平比較(x ± s，U/L)

2.2 抗病毒治療對(duì)乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者HBV DNA水平的影響 抗病毒聯(lián)合介入治療組、抗病毒治療組患者HBV DNA水平隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低，與介入治療組與常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而介入治療組與常規(guī)治療組HBV DNA水平無(wú)明顯變化(見(jiàn)表2)。抗病毒聯(lián)合介入治療組、抗病毒治療組HBV DNA不可測(cè)率在治療后第4周分別為27.3%、26.1%，第12周分別為36.4%、34.7%，第24周分別為45.5%、47.8%，第48周72.7%、47.8%，而介入治療組與常規(guī)治療組HBV DNA無(wú)發(fā)生陰轉(zhuǎn)者。

表2 各組不同時(shí)點(diǎn)HBV DNA水平比較(±s)

表2 各組不同時(shí)點(diǎn)HBV DNA水平比較(±s)

與介入治療組及常規(guī)治療組比較:1)P＜0.05

時(shí)點(diǎn) 抗病毒聯(lián)合介入治療組常規(guī)治5.68±1.39 5.77±1.34 5.3±1.06 5.5±1.18治療4 w 4.13±1.021) 5.73±1.4 4.35±0.611) 5.54±1.1治療12 w 3.43±0.511) 5.85±1.22 3.53±0.51) 5.6±1.02治療24 w 3.36±0.51) 6±1 3.27±0.471) 5.53±1.06治療48 w 3±01) 6.07±0.92 3±01)療組基線介入治療組抗病毒治療組5.13±1.13

2.3 抗病毒治療對(duì)乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者第48周HBeAg陰轉(zhuǎn)率及轉(zhuǎn)換率的影響 第48周時(shí)抗病毒聯(lián)合介入治療組7名(31.8%)HBeAg陽(yáng)性患者中有2人HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBeAg陰轉(zhuǎn)率為42.9%;1人發(fā)生 HBeAg轉(zhuǎn)換為 HBeAb，HBeAg轉(zhuǎn)換率為14.3%。抗病毒治療組11名(47.8%)HBeAg陽(yáng)性患者中有2人HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBeAg轉(zhuǎn)陰率為36.4%;2人發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換為HBeAb，HBeAg轉(zhuǎn)換率為18.2%。介入治療組及常規(guī)治療組患者均未出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)或HBeAg轉(zhuǎn)換。抗病毒聯(lián)合介入治療組與抗病毒治療組第48周HBeAg陰轉(zhuǎn)率及轉(zhuǎn)換率明顯高于介入治療組、常規(guī)治療組(P＜0.05)。

2.4 抗病毒治療對(duì)乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者腫瘤標(biāo)記物AFP及CA199水平的影響 抗病毒聯(lián)合介入治療組、介入治療組與抗病毒治療組患者的AFP、CA199水平隨治療時(shí)間延長(zhǎng)有下降趨勢(shì)。其中在治療第24周時(shí)抗病毒聯(lián)合介入治療組患者AFP水平較治療前顯著下降(P＜0.05)，且較介入治療組、抗病毒治療組及常規(guī)治療組明顯降低(P＜0.05);介入治療組與抗病毒治療組患者AFP水平較常規(guī)治療組明顯降低(P＜0.05)。治療第48周時(shí)抗病毒聯(lián)合介入治療組患者的CA199水平較治療前明顯降低(P＜0.05);且明顯低于介入治療組、抗病毒治療組與常規(guī)治療組(P＜0.05);介入治療組與抗病毒治療組患者CA199水平亦明顯低于常規(guī)治療組(P＜0.05)。見(jiàn)表3，表4。

表3 各組不同時(shí)點(diǎn)AFP水平比較(x ±s，μg/ml)

表4 各組不同時(shí)點(diǎn)CA199水平比較(x ±s，μg/ml)

2.5 抗病毒治療對(duì)乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者Child-Pugh評(píng)分的影響 不同組別Child-Pugh評(píng)分隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸上升，在治療24及48 w時(shí)抗病毒聯(lián)合介入治療組、介入治療組及抗病毒治療組明顯低于常規(guī)治療組(P＜0.05);且抗病毒聯(lián)合介入治療組亦明顯低于介入治療組、抗病毒治療組(P＜0.05)。見(jiàn)表5。

表5 各組不同時(shí)點(diǎn)Child-Pugh評(píng)分比較(±s)

表5 各組不同時(shí)點(diǎn)Child-Pugh評(píng)分比較(±s)

時(shí)點(diǎn) 抗病毒聯(lián)合介入治療組常規(guī)治6.7±1.08 6.87±1.45 7.22±1.04 7.27±1.05治療4 w 6.84±1.06 6.95±1.19 7.26±0.75 7.39±1.46治療12 w 6.85±1.29 7.19±1.52 7.32±0.78 7.82±1.59治療24 w 7.05±0.853)7.84±1.072)3)7.71±1.872)3)9.87±1.58治療48 w 7.69±0.953)8.86±1.292)3)8.58±1.082)3)療組基線介入治療組抗病毒治療組10.63±1.19

3 討論

原發(fā)性肝癌患者中50%由乙型病毒性肝炎導(dǎo)致，我國(guó)原發(fā)性肝癌患者中約有90%合并HBV感染。目前關(guān)于原發(fā)性肝癌的發(fā)病原因傾向于多因素、多步驟相互作用所致，其中病毒性肝炎是主要致病因素，且原發(fā)性肝癌患者存在細(xì)胞免疫功能被抑制，故HBV在體內(nèi)難以清除;而HBV DNA的持續(xù)復(fù)制，會(huì)加重肝細(xì)胞的破壞，出現(xiàn)肝衰竭、肝性腦病及上消化道出血等并發(fā)癥，最終導(dǎo)致死亡，故積極應(yīng)用抗病毒藥物是針對(duì)原發(fā)性肝癌病因?qū)W的治療。本研究中的抗病毒聯(lián)合介入治療組及抗病毒治療組分別較介入治療組及常規(guī)治療組病毒復(fù)制明顯受到抑制，且肝功能亦較其他兩組明顯改善，說(shuō)明本病的HBV DNA復(fù)制仍處于活躍狀態(tài)。且有研究表明介入治療可能激活HBV DNA的復(fù)制〔7，8〕，所以抗病毒治療已成為提高抗癌綜合治療效果的主要措施。

原發(fā)性肝癌患者生存期短，本研究中所有抗病毒患者采用服用核苷類似物進(jìn)行治療，雖然患者的經(jīng)濟(jì)情況有所差別，但均采用治療后4 w起效的核苷類似物拉米夫定、替比夫定及恩替卡韋，而阿德福韋酯需12 w起效，原發(fā)性肝癌屬于惡性腫瘤，抗病毒藥物需快速起效，抑制病毒復(fù)制，有利于延緩病情進(jìn)展。本研究顯示HBV DNA不可測(cè)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率及轉(zhuǎn)換率在應(yīng)用抗病毒治療組與未應(yīng)用抗病毒治療組之間差異顯著(P＜0.05);第48周HBV DNA不可測(cè)率及HBeAg陰轉(zhuǎn)率的結(jié)果與Li等〔9〕研究結(jié)果87.2%基本一致;而48 w HBeAg轉(zhuǎn)換率亦與Piao等〔10〕研究結(jié)果大致相符。Kuzuya等〔11〕的研究亦證實(shí)了應(yīng)用抗病毒治療HBV DNA在治療后的第1、3、6、12個(gè)月較未應(yīng)用抗病毒治療組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而與Piao等〔10〕所研究的在治療第6個(gè)月所有應(yīng)用抗病毒患者的HBV NDA均轉(zhuǎn)陰有所差別，考慮可能為基礎(chǔ)HBV DNA定量有所差別及病情的不同所致，但總體來(lái)說(shuō)應(yīng)用抗病毒治療的患者HBV DNA水平均顯著下降。

應(yīng)用抗病毒治療的患者其ALT水平在治療24及48 w均較未應(yīng)用抗病毒治療明顯改善，此結(jié)果與張其順〔7〕研究的ALT水平在治療6個(gè)月后明顯高于對(duì)照組的結(jié)果基本一致，并與Kuzuya等〔11〕做出的結(jié)果一致;且抗病毒聯(lián)合介入治療組在治療24 w后較治療前明顯降低，介入治療組與抗病毒治療組ALT水平穩(wěn)定;而常規(guī)治療組在治療24 w后較治療前明顯升高，此結(jié)果與Piao等〔10〕研究的應(yīng)用抗病毒治療的ALT水平在治療后1年較對(duì)照組明顯改善相符，可見(jiàn)應(yīng)用抗病毒治療可以穩(wěn)定肝臟功能。

本研究中抗病毒聯(lián)合介入治療組較介入治療組、抗病毒治療組與常規(guī)治療組AFP水平在治療24 w后明顯降低，而尚未有研究表明抗病毒治療可以降低CA199水平，但有研究〔12〕表明CA199聯(lián)合AFP較單純AFP可提高肝癌的檢出率(CA199聯(lián)合AFP檢出率83.9%，單純AFP檢出率71.3%)，故本研究亦觀察此指標(biāo)。結(jié)果顯示在治療后48 w抗病毒聯(lián)合介入治療組CA199水平較治療前明顯降低，且明顯低于介入治療組、抗病毒治療組與常規(guī)治療組。但抗病毒治療是否可以降低CA199尚需大量臨床研究證實(shí)。

應(yīng)用抗病毒治療的患者其Child-Pugh評(píng)分在治療24 w后較未應(yīng)用抗病毒治療的患者均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與李巖等〔13〕研究結(jié)果略有差異，考慮為患者病情有所差異所致。

綜上所述，在介入治療及常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗病毒治療可明顯改善乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者ALT水平;降低HBV DNA水平，提高HBV DNA不可測(cè)率、第48周HBeAg陰轉(zhuǎn)率及轉(zhuǎn)換率;降低AFP、CA199水平及Child-Pugh評(píng)分，提高原發(fā)性肝癌的臨床療效，為進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量和累計(jì)生存率奠定基礎(chǔ)。

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