替米考星微丸腸溶包衣的處方篩選

趙 林，曾忠良，張海浪，江金曬

(1.西南大學動物科技學院，重慶 400715;2.西南大學藥學院，重慶 400715)

替米考星(Tilmicosin)是20世紀80年代英國開發的半合成大環內酯類畜禽專用抗生素，對G+和部分G－、霉形體、螺旋體等均有抑制作用，尤其是對多種支原體及螺旋體具有很強的抑制作用，臨床上主要用于治療胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌及霉形體引起的感染［1］。

包衣是藥劑學中最常用的方法之一，藥物經包衣后能達到以下幾個優點:①掩蓋藥物的味道，減少不良刺激;②防潮、避光、增加藥物穩定性;③可制成緩控釋制劑，達到定時定位釋放的目的;④克服配伍禁忌;⑤適合復方制劑的配伍等［2］。首先制備替米考星微丸丸芯，然后進行腸溶包衣，以期達到掩味、減少藥物刺激等作用。本文探討了不同的包衣處方對藥物釋放度的影響，從而確定了替米考星微丸腸溶制劑的最佳處方。

1 儀器與試藥

1.1 試藥 替米考星原料藥(含量83.88%)，批號201001008，山東久隆精細化工有限公司;藥用淀粉，批號200908001;藥用糊精，批號200908001，山西馭龍藥業輔料有限公司;羥丙基甲基纖維素，批號0811018，西安惠安纖維素化工有限公司;丙烯酸樹脂Ⅱ，批號20090609，連云港鼎盛醫藥材料有限公司;丙烯酸樹脂Ⅲ，批號20090718，浙江中維藥業有限公司;鄰苯二甲酸二乙酯，成都市科龍化工試劑廠;十二烷基硫酸鈉，北京鼎國生物技術有限責任公司;鹽酸，重慶化學試劑有限公司;磷酸三鈉、無水乙醇及其他試劑均為分析純。

1.2 儀器 E－50軸向單螺桿擠出機，CGC－350多功能滾圓機，重慶英格造粒包衣技術有限公司;RCZ－6B2型藥物溶出儀，上海黃海藥檢儀器有限公司;U－1800紫外/可見分光光度計，日立公司;標準篩，浙江上虞市紗篩儀器廠。

2 方法與結果

2.1 載藥丸芯的制備 按處方量稱取藥物與輔料，過100目篩，混合均勻，以1%羥丙基甲基纖維素為粘合劑制作軟材，用孔徑0.6 mm的篩孔以35 r/min的擠出速度擠出，擠出后在滾圓機內以600 r/min的速度滾轉3 min，微丸于50℃干燥6 h。篩分后取20～30目的微丸作為合格的微丸。

2.2 包衣液的配制 稱取處方量的丙烯酸樹脂，加無水乙醇，磁力攪拌1 h使其溶解后，加入抗靜電劑SDS和增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯。過濾備用。

2.3 包衣微丸的制備 將替米考星載藥微丸置滾圓機內，設置轉盤速度120 r/min，鼓風頻率25 Hz，進風溫度45℃，霧化壓力0.1 MPa，蠕動泵流速6 mL/min，包衣結束后 40 ℃老化 4 h［3］。

2.4 包衣微丸釋放度的測定［4］按《中國藥典》2005年版二部附錄 XD第二法方法1，先以0.1 moL/L鹽酸溶液為溶出介質，2 h后加磷酸鹽緩沖液調 pH 為 6.8，轉速 100 r/min，溫度(37±0.5)℃，定時取溶液5 mL，0.45 μm 濾過，同時補加溶出介質5 mL，用紫外分光光度法測替米考星的含量，計算累積釋放度。

2.5 包衣液處方對替米考星腸溶微丸釋放度的影響

2.5.1 考察不同丙烯酸樹脂(Ⅱ和Ⅲ)比例對微丸釋放度的影響 丙烯酸樹脂Ⅱ在pH 6以上的介質中溶解，丙烯酸樹脂Ⅲ在pH 7以上的介質中溶解。Ⅱ號樹脂外觀較差，低粘度，包衣時不易發生粘連。Ⅲ號樹脂易成膜，光澤較好，但易粘連［5］。實際應用的是Ⅱ號和Ⅲ號一定比例的混和物。本實驗考察了丙烯酸樹脂Ⅱ和丙烯酸樹脂Ⅲ不同比例(1∶1、2∶1、4∶1)對藥物釋放的影響。實驗中固定SDS用量為聚合物的0.1%，鄰苯二甲酸二乙酯用量為聚合物的20%，包衣增重20%。包衣結束后40℃烘箱中熱處理4 h，考察包衣膜抗酸性及體外釋放度，結果如圖1所示。

圖1 不同丙烯酸樹脂Ⅱ、丙烯酸樹脂Ⅲ比例替米考星腸溶微丸釋放曲線

由圖1可見，微丸包衣處方中丙烯酸樹脂Ⅲ號比例的增加，藥物的釋放速度減慢，但是隨著丙烯酸樹脂Ⅲ的增加，微丸在包衣過程中的粘連也比較嚴重。本實驗最終確定丙烯酸樹脂Ⅱ和Ⅲ的合適比例為2∶1。

2.5.2 考察不同增塑劑用量對微丸釋放度的影響用丙烯酸樹脂包衣，必須加入增塑劑，以降低聚合物的最低成膜溫度和玻璃化轉變溫度。固定丙烯酸樹脂Ⅱ和丙烯酸樹脂Ⅲ的比例為2∶1，包衣增重20%，SDS用量0.1%，增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯的用量(以占Ⅱ、Ⅲ號丙烯酸樹脂聚合物量計)為20%、30%、40%，包衣微丸于40℃烘箱中熱處理4 h，結果如圖2所示。

圖2 不同增塑劑用量替米考星腸溶微丸釋放曲線

由圖2可知，增塑劑的用量對藥物在酸介質中的釋放有顯著的影響。隨著增塑劑用量的增加，藥物在酸介質中的的釋放速度減慢。但是當增塑劑的用量為40%時，微丸在烘干過程中粘連嚴重。所以確定增塑劑的用量為30%。

2.5.3 考察不同抗靜電劑SDS的用量對微丸釋放度的影響 在包衣過程中出現了靜電現象，為防止靜電產生，分別加入相當于聚合物0.1%、0.2%、0.3%的十二烷基硫酸鈉(SDS)作為抗靜電劑。隨著SDS用量增加，釋放度增加，這是因為水溶性的SDS起到致孔作用，當SDS量達0.2%時，靜電基本消失，因此選擇加入0.2%SDS(圖3)。

圖3 不同抗靜電劑用量替米考星腸溶微丸釋放曲線

2.5.4 考察不同包衣增重對微丸釋放度的影響包衣增重決定包衣薄膜的厚度，隨著包衣厚度的增加，藥物在酸中釋放度減少。微丸的包衣增重以理論包衣增重計算。理論包衣增重=(包衣后質量－包衣前質量)/包衣前質量。固定丙烯酸樹脂Ⅱ和Ⅲ的比例為2∶1，增塑劑用量30%，抗靜電劑SDS用量0.2%，考察不同包衣增重(20%、25%、30%)對藥物釋放的影響，結果如圖4所示。

圖4 不同包衣增重替米考星腸溶微丸釋放曲線

由圖4可知，理論包衣增重達到20%時，微丸在酸中2 h釋放度已經小于10%，符合《中國藥典》對腸溶制劑的規定，所以選擇包衣增重為20%。

3 小結與討論

丙烯酸樹脂是目前國內應用最廣泛的包衣材料，具有安全、操作簡單、干燥好、藥物受濕熱影響小、成本低、質量好等優點。實驗采用丙烯酸樹脂Ⅱ和丙烯酸樹脂Ⅲ的適當比例及包衣增重來控制藥物的釋放速度。發現隨著丙烯酸樹脂Ⅲ用量的增加藥物在酸中釋放減慢，但是粘連也隨之加重。丙烯酸樹脂Ⅱ和Ⅲ在2∶1的比例時，藥物釋放穩定，微丸粘連也不嚴重。

采用丙烯酸樹脂包衣需要增塑劑。增塑劑能增加成膜材料的可塑性，使其形成的膜柔軟、韌性、不易破裂。增塑劑的用量增加，藥物釋放速度減慢，抗酸性增強。但是增塑劑用量加大，在微丸的烘干過程中易發生粘連。由于在包衣過程中產生了靜電，微丸吸附在滾圓桶壁上，所以在包衣處方中加入抗靜電劑十二烷基硫酸鈉(SDS)。但是SDS是親水性物質，起到致孔劑的作用，其用量加大會使藥物釋放速度加快。實驗中加入0.2%的SDS時，靜電基本消失。

本實驗以擠出滾圓法制備了載藥量10%的替米考星微丸，采用丙烯酸樹脂進行腸溶包衣制備了替米考星腸溶微丸，達到了掩味、減少對人畜直接接觸藥物的傷害、減少藥物之間以及與飼料中一些成分相互作用的目的。

［1］劉曉萍，趙恒壽.替米考星的研究新進展及應用［J］.四川畜牧獸醫，2008，(4):33 －37.

［2］馮靜波，武志勇，張曉駟.包衣技術在飼料添加劑中的應用研究［J］.江西飼料，2007，(5):56－57.

［3］劉 圣，陳禮明，田 莉，等.腸必清腸溶顆粒包衣處方及制備工藝研究［J］.中國藥房，2005，16(20):1539 －1540.

［4］國家藥典委員會.中國藥典二部2005年版［M］.北京:化學工業出版社，2005:75.

［5］杜德才.腸溶包衣材料在藥物制劑中的應用［J］.中國藥業，2001，10(5):62.