治理細菌:潛伏+自爆

致遠

提起“人肉炸彈”，你會想起什么——悄悄潛入人群，伺機爆炸，令人生畏；提起“超級細菌”，又有什么感想——無藥可治？還是采用大劑量抗菌藥物？看起來風馬牛不相干的兩樣東西，近期卻被科學家有機地聯系在了一起。相關的研究成果發表在《分子系統生物學》（Molecular Systems Biology ）雜志上。

以菌治菌

新加坡南洋理工學院（Nanyang Technological University）的生物工程專家Chueh Loo Poh和化學工程師Matthew Wook Chang合作研究新型的抗菌方案。他們研究的對象為綠膿桿菌（p.aeruginosa），也稱為銅綠色假單胞菌，這是一種在自然界中廣泛存在的細菌，是我們傷口感染時較常見的細菌。因為感染后膿汁和滲出液等呈現綠色，所以被命名為綠膿桿菌。它的抗藥性非常強，我們傳統的抗生素治療方案對其非常頭疼。

已有研究報道，綠膿桿菌能夠識別同類菌株，它們會釋放一種特別的化學信號進行彼此交流。當有大量綠膿桿菌聚集的時候，這種信號分子的濃度也會隨之提高。科學家借此得到了靈感，他們對大腸桿菌進行基因改造。

大腸桿菌是分子生物學中應用最廣泛的一種表達體系，科學家對它們的遺傳背景幾乎了如指掌，因此也就經常被科學家用作各種外源蛋白的表達載體。科學家首先讓大腸桿菌能夠識別一定濃度的外部信號，也就是說，大腸桿菌能夠清楚地知道自己所處的環境是一個綠膿桿菌大量聚集的環境，然后它就會行使自己光榮的“自我犧牲”使命。

科學家改造基因后讓大腸桿菌能夠產生綠膿桿菌素（pyocin）——這是一種綠膿桿菌產生的物質，主要作用就是抑制同種間細菌的大量生長——本來大腸桿菌是不具備這種能力的，但經過基因改造，它們也具有了綠膿桿菌的這種特別武器。充分感受到足夠濃度的外部信號分子后，大腸桿菌就大量合成綠膿桿菌素。而且它們體內還含有一種“自殺基因”，當合成了足夠的綠膿桿菌素，大腸桿菌就自動啟動這一基因，然后自爆，將綠膿桿菌素釋放到環境中，從而殺死周圍的綠膿桿菌。完全就是一個地地道道的“生物定時炸彈”。據體外實驗結果證實，這種“菌肉炸彈”能殺滅99%的綠膿桿菌。

這一實驗意義深遠，因為其開辟了一種全新的抗菌模式，尤其在當前超級細菌橫行、新型抗菌藥物匱乏的時代，更有重要的啟示作用。這一實驗的成功之處在于考慮了新型的抗菌靶點——細菌群體感應（quorum sensing）。項目主要參與者Chueh Loo Poh也認為，他們設計這個實驗的主要靈感就來源于群體感應。

集團出擊

群體感應，顧名思義，就是細菌與細菌之間互相交流，互相配合，彼此團結，形成一個有機的群體，抱成一個團，共進共退。以前，人們認為細菌都是以單個細胞的生存方式存在于環境中，并不存在細菌與細菌之間的信息交流，這種交流和配合只存在于多細胞生物中。

直到上世紀70年代，科學家才在海洋細菌費氏弧菌和夏威夷弧菌的研究中確定了細菌原來也可以互相交流，隨后，科學研究證實，革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌，都有類似的信息交流：通過向周圍環境中分泌一些特定的信號分子，來彼此感知，依據這些信號的濃度進而確定自己同類的群體密度，來衡量自身群體的數量，并調整自身的狀態。

當信號分子濃度很低的時候，也就說明環境中己方部隊數量比較少，處于劣勢的時候，它們就會韜光養晦，心有靈犀地保持沉默，靜候時機；然而，當濃度達到一定程度的時候，也就意味著自己同類有了足夠的優勢，就會啟動某些基因的表達。而這種表達往往具有非常重要的意義，是一個從量變到質變的過程。這一大團細菌會展示出某些新的特性，這些特性是原本單細胞生物所無法完成的，看起來就像是一個整體的多細胞生物體。

如綠膿桿菌，數量少的時候，就隱蔽起來，不釋放攻擊能力，不要驚動機體的免疫系統，這樣就可以隱藏實力，避免被機體一網打盡。當它們發覺外部信號分子的濃度足夠大，細菌數量足夠抗衡免疫系統的時候，就會同時響應，釋放致病的毒素，發動總攻。更有智慧的是，細菌還能夠感受不同種細菌之間的信號分子，實現種間交流，估量周圍多種細菌的水平，從而判斷自身在大環境與小環境中究竟是處于優勢還是劣勢，從而認真“考慮”自己下一步該怎么辦。

面對如此“高度智慧”的群體，科學家自然也不會束手待斃，他們將計就計，以群體感應系統作為抗菌治療的新的靶點，利用信號分子來干擾微生物細胞間的群體感應，讓細菌錯誤判斷當前形勢，來減弱病原菌的致病毒性或使之徹底失去致病能力。這一治療策略最大的優點就是溫和，只是通過信息戰干擾對方對戰局形勢的判斷，從而做出錯誤的戰術決定，而不是為了徹底“剿敵”，不會導致細菌強力反抗，因此在理論上可以減少細菌耐藥性的產生。

基于這一理論的指導，科學家已取得了很好的實際研發進展，他們發現并鑒定得到了許多對群體感應系統具有抑制和干擾作用的小分子化合物，并進行相關的生物活性鑒定。真正實現了密切監控，讓細菌都處于茫然等待中，不讓它們拉幫結伙，將“不法犯罪”活動扼殺于搖籃中。

人工合成

作為合成生物學的一個新的研究進展，Chueh Loo Poh和Matthew Wook Chang已完成了體外實驗，證實了培育的“菌肉炸彈”是合格的。

其實，作為一種工程菌，改造過的大腸桿菌就具有潛在的危險，一方面是來源于大腸桿菌本身，畢竟在某些條件下大腸桿菌也是一種致病菌，會引發敗血癥等疾病，而這種改造的工程菌或許會更甚于普通的菌種；另一方面是來源于其所攜帶的綠膿桿菌素，雖然這是殺滅綠膿桿菌的有效武器，但還不清楚大量的此種毒素會不會對我們身體造成傷害。

不管怎么說，這一研究畢竟提供了一種全新的抗菌思路，改變了傳統的抗生素殺菌方案，要知道，在過去10年間，真正上市的新型抗生素寥寥無幾。如果一切順利，就可推廣應用于更多的致病菌檢測及治療。