氯吡格雷聯合丁苯酞和奧扎格雷治療進展性腦卒中的療效觀察

賈 舒，尹 琳

大連醫科大學附屬二院神經內科，遼寧大連 116027

進展性腦卒中是臨床上較常見的一種卒中類型，病死率和致殘率均比較高?；颊咴诔霈F缺血性卒中后臨床癥狀48 h內仍不斷進展，最終出現較嚴重的神經功能缺損[1]。造成進展性腦卒中的原因很多，如急性期快速降壓、糖尿病血糖控制不良、高血脂、合并顱內外大血管狹窄或閉塞等，針對相應的影響因素，臨床上采用了很多治療方案，但仍有一部分患者在治療中病情進行性加重，給患者造成了極大痛苦。因此在不斷的臨床治療中，我們希望能找到比較有效的藥物應用到臨床中，通過大量的臨床實踐，發現應用氯吡格雷聯合丁苯酞和奧扎格雷治療進展性腦卒中往往會取得較好的療效，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年2月～2011年2月在我院神經內科住院的80例進展性腦卒中患者，隨機分成兩組。每組40例。入選標準：①符合1995年全國腦血管病學術會議通過的診斷標準，并經顱腦MRI證實為新發腦梗死，排除腦出血。②發病48 h內局灶性神經功能缺損癥狀進行性加重。③無全身嚴重并發癥，如有嚴重的肺、肝、腎功能不全者不能入選。④有出血史、消化道潰瘍或血液系統疾病者及有出血傾向者均不能入選。⑤合并意識障礙者不能入選。⑥臨床考慮為大面積腦梗者不能入選。⑦對應用的藥物過敏者不能入選。⑧入選者血糖控制良好，沒有血壓降低過快的現象，病情加重與血糖過高或過低沒有直接關系，與血壓過低沒有直接關系。⑨有吞咽困難者、檢查不能合作者不能入選。

全部入選者年齡48～77歲。治療組中，男23例，女17例；對照組中，男25例，女15例，男女比例均衡。兩組在年齡、性別、既往史、伴發疾病積分及神經功能缺損評分均具有可比性。

1.2 方法

將患者分為治療組和對照組，對照組給予氯吡格雷75 mg，每日1次口服，連用14 d。同時給予奧扎格雷80 mg加0.9%生理鹽水250 ml，1次/d，連用14 d。治療組：在給予同劑量同療程的氯吡格雷和奧扎格雷的基礎上加用丁苯酞口服，每次200 mg，每日4次，連用14 d。兩組在治療期間不得使用其他溶栓、抗凝、降纖治療。兩組均對高血壓、糖尿病及冠心病等給予相應治療，維持水電解質平衡、抗感染等治療措施均相似，也同時加用了他汀類藥物進行相應的調脂和穩定斑塊的治療，在病情穩定后積極采取康復鍛煉的方式促進病情康復。

1.3 觀察指標

所有病例在治療前和治療后第14 d進行美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）評分和BI評分，同時治療前后進行血常規、尿常規，肝、腎功能檢查，并觀察治療期間有無不良反應。

1.4 統計學方法

運用SPSS 11.0軟件進行統計學處理，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后NIHSS、BI評分比較

見表1。

2.2 不良反應

未見明確不良反應，治療14 d后行血常規、尿常規、肝、腎功能檢查未見異常。

3 討論

進展性腦卒中是臨床上常見而又給醫生帶來很多困擾的疾病。對于所有的缺血性卒中的患者入院后都應積極找尋缺血的病因，并針對病因進行相應的治療，但仍有很多因素導致腦灌注減少、側支循環代償不良、血栓向近心端擴展等。特別是一些血管自身狹窄的程度嚴重且廣泛，影響了有效的側支循環的建立及血管自發的再通率，導致缺血半暗帶的不可逆損傷，缺血組織反復去極化。低灌注區的代謝率增加，病灶范圍擴大，缺血性損傷區周圍的正常腦組織也加入到半暗帶中，半暗帶區擴大外移，導致了臨床神經功能缺損程度的進行性加重[2]。所以針對治療進展性腦卒中上除了抗血小板治療之外，中國腦血管病防治指南強調：恢復或改善缺血組織的灌注成為治療的重心，應貫徹于全過程，以保持良好的腦灌注尤其是缺血部位的灌注具有重要意義。

表1 兩組前后 NIHSS、BI評分（x±s）

本研究在對照組中采用了兩種抗血小板聚集的藥物聯合應用，以減少血栓形成的進展；而治療組在聯合應用抗血小板聚集的同時又加用了丁苯酞，治療后發現三者聯合治療進展型腦梗死可從不同環節發揮作用，有效地降低了纖維蛋白原，抑制血小板聚集，抑制血栓繼續擴大，增加缺血半暗帶血流量，阻止梗死面積擴大，減輕神經組織的損傷，明顯改善神經功能缺損，提高臨床療效，且未見出血等不良反應。

氯吡格雷是一種ADP受體阻滯劑，可與血小板膜表面ADP受體結合，使纖維蛋白原無法與糖蛋白受體結合，從而抑制血小板相互聚集。之所以本研究選用了氯吡格雷是因為發現很多患者在多年長期服用阿司匹林后可能存在阿司匹林抵抗，在增加阿司匹林用量后效果仍不佳，因而選用氯吡格雷來進行抗血小板聚集治療，以減少阿司匹林抵抗現象對于治療進展性卒中的影響；同時考慮到促進血小板的聚集因素是多方面的，因此選用奧扎格雷與氯吡格雷聯合抗血小板聚集的方式，以減少血栓形成的進展。奧扎格雷是TXA2合成酶抑制劑，具有獨特的抗腦血栓作用，它能選擇性抑制TXA2合成酶，降低體內TXA2的濃度，同時促進PGI2的生成。TXA2、PGI2均是花生四烯酸的代謝產物，PGI2具有強烈擴張血管和抑制血小板聚集的作用；而TXA2與之相反，兩者的動態平衡與微循環的調節有著重要的關系。當腦卒中發生時，PGI2生成量減少，血小板功能發生改變，釋放TXA2增加[2]。奧扎格雷通過抑制TXA2合成及促進PGI2的生成而改善兩者之間的失衡，可抑制血栓的形成和促進血栓的溶解，有利于阻塞的血管再灌注，加速缺氧的恢復，促進神經細胞功能恢復，從而改善臨床癥狀。

考慮丁苯酞與氯吡格雷和奧扎格雷的作用機制不同，本次研究中采用丁苯酞、氯吡格雷聯合和奧扎格雷治療，結果發現聯合應用可以起到疊加作用。

丁苯酞結構與天然的芹菜甲素相同，通過提高腦血管內皮NO和PGI2的水平，抑制低糖低氧條件下細胞內鈣升高[3]，抑制谷氨酸和5-羥色胺釋放[4]，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等，作用于腦缺血所致的多個病理環節；明顯改善腦缺血病灶區的微循環和血流量，增加缺血區毛細血管數量；減輕腦水腫，縮小大鼠局部腦缺血的梗死面積[5]；改善腦能量代謝，抑制神經細胞凋亡，抑制血栓形成等。研究表明，丁苯酞主要在血管內皮細胞起這種作用。由于缺血性卒中發生發展過程中缺血是始因，缺血性損傷為其病變核心，因此修復血管更加重要。血管保護作為缺血性卒中的一種極其重要的治療理念，日漸被研究者們重視[6]。既往的臨床研究表明，丁苯酞對急性缺血性卒中的治療安全、有效，推薦可作為急性缺血性卒中的早期用藥[7]。

本研究發現在治療14 d后，沒有發現出血、胃腸功能不適、肝腎功能受損的副作用。治療組氯吡格雷聯合丁苯酞和奧扎格雷的應用較對照組氯吡格雷聯合奧扎格雷的NIHSS及BI評分均有明顯改善，說明對改善進展性腦卒中患者的神經功能缺損、恢復日常生活能力療效，治療組明顯高于對照組，因此三者聯合應用治療進展性卒中療效較好，且無嚴重不良反應，值得臨床推廣。

[1]王維治,羅祖明.神經病學[M].5版.北京:人民衛生出版社,2004:134-135.

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[4]種兆忠,馮亦璞.丁基苯酞對大鼠皮層神經元損傷后谷氨酸和5-羥色胺釋放的影響[J].中國藥學雜志,1999,34(9):591.

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